靶向篇--KRAS介绍、相关治疗药物及临床研究
邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。创办了肿瘤科普公众号“邱立新医生（qiulixinyisheng）”。
在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响 影子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。
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靶向治疗是抗癌药物研究的热点，目前有很多的靶向药物已经被美国FDA以及其他的一些国家批准用于治疗癌症，部分靶向治疗药物及方法还在临床研究中。今天邱医生就再跟大家一起聊一聊KRAS突变。那么，什么是KRAS突变呢？
靶点介绍
KRAS基因全名为：
V-Ki-ras2Kirstenratsarcomaviraloncogenehomolog，位于12号染色体，是RAS家属的一个原癌基因，该家族还包含HRAS、NRAS等。
KRAS基因是科学家从人体内发现的第一个癌基因。早在1982年，科学家从人膀胱癌细胞系中克隆到了第一个癌基因，并很快确定这个癌基因是KRAS。后来进一步的研究也发现了KRAS突变致癌的原因，KRAS基因负责编码并制造一种称为K-Ras的蛋白，该蛋白属于MAPK/ERK信号通路途径（RAS-RAF-MEK-ERK通路）的一部分。因此KRAS基因就像人体内一个“开关”，它在肿瘤细胞生长以及血管生成等过程的信号传导通路中起着重要调控作用，正常的KRAS基因可抑制肿瘤细胞生长，而一旦KRAS基因发生突变，第12位氨基酸从甘氨酸变成了缬氨酸，这种变化会改变KRAS蛋白质的结构并使其一直处于激活状态，它就会持续刺激细胞生长，打乱生长规律，从而导致肿瘤的发生。
其实从发现KRAS基因至今，已经过了30几年，能有效对付它的方法仍然处在研究之中。而几乎与它同期被发现的EGFR，现在已经被研究得非常之多，也不断推出了针对性的治疗药物有一代的、二代的和三代的EGFR-TKI。
各癌种突变情况
在各个瘤种中都有患者携带者着KRAS基因突变，这包括：
肺癌
5-15%的亚洲肺癌患者中携带KRAS基因突变
结直肠癌
36-40%的结直肠癌患者携带KRAS基因突变
胰腺癌
约60%的胰腺癌患者携带KRAS基因突变
其他
在子宫内膜癌、皮肤癌、多发性骨髓瘤等患者中，也均发现有患者携带KRAS基因突变
临床数据表明，KRAS突变的患者生存期要远远低于没有发生KRAS突变的患者。但是KRAS突变蛋白结构复杂，难以靶向，KRAS突变肿瘤由于生物学性质的多样性很难通过一种治疗手段达到有效的治疗。目前暂时还没有专门针对KRAS突变的靶向药物上市，因此，研发针对KRAS突变的靶向药物确实是迫在眉睫。下面是一些近期的临床研究进展：
EGFR-TKI
曾经有一段时间，科学家认为EGFR是KRAS的上游信号通路，即使发生了KRAS突变，只要阻断了EGFR这条上游的信号通路，是不是也就能间接地抑制KRAS突变呢？所以在第一代EGFR抑制剂问世之后，很多科学家纷纷开展临床研究，期望打破KRAS突变无药可用的局面。不幸的是，搞定了EGFR并不能让KRAS老实下来，第一代靶向EGFR的靶向药物erlotinib和gefitinib对KRAS突变无效，几十个临床研究结果都是这样。科学家们开始怀疑，是否EGFR和KRAS两条信号通路其实是相对独立的？
而近期又有研究发现，敲除携带KRAS突变癌细胞的EGFR基因，癌细胞的生长变慢了，仔细分析后发现，这一行为使得突变后的KRAS蛋白活性降低了。这就说明，上游的EGFR信号，对突变的KRAS活性也是很重要的。因此，研究人员又做了更深入的研究，选用了第一代EGFR的靶向药物erlotinib、gefitinib，和第二代的afatinib。这次发现，afatinib似乎对癌细胞的生长速度有抑制作用，而一代的erlotinib、gefitinib没有表现出抑制作用。
更进一步的研究发现，携带KRAS基因突变的癌组织与健康组织在基因表达组层面的差异。携带KRAS基因突变的肺腺癌组织与正常组织相比，ERBB家族基因（包括EGFR，也叫ERBB1；ERBB2；ERBB3；ERBB4）的表达显著升高，而且升高的程度与癌症的分期呈正相关，分期级别越高，ERBB表达越多。这就表明，在携带KRAS基因突变的肺腺癌组织中，ERBB家族的信号是被激活的。第二代的EGFR抑制剂afatinib，作用范围更广泛，不仅可以抑制EGFR的活性，还可以抑制ERBB2、ERBB3、ERBB4的活性，这可能就是实验中afatinib能抑制癌细胞生长的原因吧。此项研究也从另一个角度也证实了ERBB家族对KRAS驱动肺癌肿瘤形成的重要性，泛ERBB抑制剂可能对于治疗携带KRAS突变的肺癌有非常高价值。
KRAS抑制剂AMG510
在2019 ASCO上，安进公司公布了一个代号为AMG510的抗癌新药的临床数据。其实早在2013年，美国加州大学的Kevan Shokat小组率先验证了小分子KRAS抑制剂的可行性，让世界看到了希望。接下来，安进公司通过筛选了六百多个化学分子后，终于得到了AMG510这种小分子抑制剂。
2019 ASCO上公布的该项研究属于Ⅰ期临床研究，针对的正是具有KRAS突变的晚期癌症患者，一共招募了22名患者，其中9名患者的可供分析。这9名患者中，有5名是肺癌患者，4名是直肠癌患者。通过小分子抑制剂AMG510末线治疗后，有1例出现了部分缓解，6例病情稳定，还有2例出现病情发展，客观缓解率为11%。虽然这个数据从数值上而言，非常低，但这也是一项针对KRAS突变的非常有意义的探索性研究，后续应该会有更多的药物被研制出来。
谷氨酰胺酶抑制剂CB-839
2015年，MD Anderson肿瘤中心的Heymach团队根据KRAS突变肺癌的共突变类型将KRAS突变分成三个亚组，分别是KRAS-TP53共突变（KP）、KRAS-STK11共突变（KL）、KRAS-CDKN2A共突变（KC）。在进一步的研究中发现，三种不同类型的共突变肿瘤具有截然不同的生物学特性，并指出KL肿瘤对免疫治疗反应较差。
科学家考虑，除了直接抑制KRAS突变，是否有其他方式可以有效治疗KRAS突变患者呢?
也许利用好KRAS突变肺癌的生物学特性也是治疗KRAS突变肺癌不错的选择。
相关研究表明，对于KRAS-STK11-KEAP1共突变细胞系，无谷氨酰胺培养基可以完全抑制其增殖，同时使这类肿瘤细胞对氧化应激敏感，这就证实了这类肿瘤细胞对谷氨酰胺的依赖性。接下来，研究人员利用谷氨酰胺酶抑制剂CB-839进行进一步验证，在PDX模型中，CB-839对于KRAS-STK11-KEAP1共突变肿瘤表现出非常好的抑制作用，但对于KRAS-TP53共突变的肿瘤则没有任何抑制作用。在裸鼠实验中也同样证实了这一点。
尽管这只是一项临床前研究，但是CB-839已经成为一个非常有潜力的药物进入了II期临床试验，同时其与PD-1抑制剂纳武利尤单抗、PARP抑制剂及放疗等联用的临床试验都是非常值得期待。该研究为CB-839的进一步研究提供了理论基础，CB-839也许能够成为KRAS-STK11-KEAP1共突变肿瘤的有效治疗药物。
除了以上的一些研究，目前国内也有专家在做MEK抑制剂（HL-085胶囊）、PD-1等药物治疗KRAS突变的非小细胞肺癌的研究。因此，即使做基因检测发现携带有KRAS突变也不要灰心，仍然有很多的选择。
注意↓↓↓
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福利↓↓↓
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时间到
国内相关临床试验
试验题目
卡瑞利珠单抗＋阿帕替尼治疗KRAS突变非鳞非小细胞肺癌
适应症
IV期KRAS突变非鳞非小细胞肺癌
试验目的
比较卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼与培美曲塞联合卡铂在IV期KRAS突变非鳞非小细胞肺癌患者一线治疗中的有效性和安全性
试验设计
试验分类： 安全性和有效性
试验分期： II期
设计类型： 交叉设计
随机化： 随机化
盲法： 开放
试验范围： 国内试验
目标入组人数： 230人
入组条件
1 年龄：18-70岁，男女均可；
2 ECOG评分0或1分；
3 根据国际抗癌联盟/美国癌症联合委员会癌症分期系统第八版，经病理组织学或细胞学确诊的IV期非小细胞肺癌患者，且病理分型为腺癌；
4 由中心实验室确证为KRAS基因突变的患者；
5 既往未接受过系统性抗肿瘤治疗，包括以肺癌为适应症的临床研究药物的系统性治疗。已接受过以治愈为目的的新辅助/辅助性化疗、放疗或同步放化疗治疗非转移性肿瘤的患者，自末次化疗、根治手术、放疗或同步放化疗史的患者需距复发时间至少超过1年；
6 已知有活动性肿瘤中枢神经系统转移的患者，只有符合以下所有标准才可以入组：
1) 只允许有幕上和小脑转移（即中脑、脑桥、延髓或脊髓不能有转移灶）；
2) 已经过充分治疗（针对所有已知病灶的手术/放疗）；
3) 充分治疗结束后≥4周经MRI检查确认没有进一步疾病进展；
4) 相关症状（颅内压增高、神经功能异常）均已完全缓解；
5) 首次给药前≤14天不需要接受皮质类固醇激素（＞10 mg/天强的松或等效剂量）的治疗。
国内相关临床试验
试验题目
HL-085联合多西他赛治疗KRAS突变的晚期非小细胞肺癌
适应症
KRAS突变的晚期非小细胞肺癌
试验目的
评价HL-085联合多西他赛治疗KRAS突变的晚期NSCLC的安全性和耐受性、确定最大耐受剂量（MTD）/推荐的Ⅱ期临床试验剂量（RP2D）和剂量限制性毒性（DLT）。
试验设计
试验分类： 安全性和有效性
试验分期： I期
设计类型： 单臂试验
随机化： 非随机化
盲法： 开放
试验范围： 国内试验
目标入组人数：27-39人
入组条件
1 根据 AJCC 第8版肺癌TNM分期标准，经组织学或细胞学确诊的、无法手术切除或转移性的Ⅲb-Ⅳ期非小细胞肺癌（NSCLC）；
2 经标准治疗失败、不能耐受标准治疗或拒绝标准治疗的晚期NSCLC；
3 基线时能够提供足够的组织学标本进行基因突变检测并确定为KRAS突变；
4 根据实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1版）有可测量的病灶；
5 在研究药物给药治疗前，既往化疗、免疫疗法或放疗必须已完成至少4周，并且在研究药物给药前，所有相关毒性反应（除脱发）均已得到恢复（恢复至≤1级或基线水平）；
6 用药前至少14天内未接受任何大手 研究治疗首次术（基线肿瘤活检除外）或发生严重创伤；
7 ECOG评分为0-1分；
说了这么多，相信大家对于KRAS突变也有了更进一步的认识。最后文末设置了一些超链接，都是之前邱医生发过的靶向治疗和免疫治疗的文章。对于靶向治疗、免疫治疗以及相关临床试验感兴趣的朋友可以点进去，查看更加详细的信息。