抗接触蛋白-2抗体阳性患者二例报道
抗接触蛋白-2（contactin-associated protein2，Caspr2）抗体相关脑炎是近几年受到广泛关注且发病率较低的一种钾离子门控通道相关自身免疫性脑炎。主要表现为快速进展的精神症状、认知功能下降及癫痫发作，与胸腺瘤、重症肌无力、桥本脑病、神经性肌强直、莫旺氏综合征、格林巴利综合征等可合并出现。郑州大学人民医院神经内科于2016年1月、2016年2月收治2例抗Caspr2抗体阳性患者，现总结分析其诊治过程并报道如下。
患者1 女性，47岁，既往有“甲状腺囊胂切除术”及“外阴囊肿造瘘术”病史。以“精神行为异常2个月，加重2h”为代主诉于2016年1月11日收治于郑州大学人民医院神经内科。患者于入院前2个月无明显诱因突然出现精神行为异常（比如欣快、做饭时将火柴扔于锅内等）、记忆力下降（包括远、近期记忆力），无头痛、头晕、发热。发病2d后出现反应迟钝、注意力不集中、易疲劳，未做特殊处理。发病30d后至当地医院住院治疗，头部M刚示：双侧半卵圆中心、侧脑室周围白质多发脱髓鞘。在当地医院住院期间出现大小便失禁，不能自行穿衣。睡眠差，无发热。给予人血免疫球蛋白、地塞米松及甲泼尼龙口服治疗24d。出院时大小便可自理，可自行穿衣。出院3d后再次出现大小便失禁，不能自行穿衣。2h前出现发热，最高37.8℃。于本院神经内科就诊。入院体检体温37.8℃。专科体检：意识清楚，淡漠，语言清晰。脑膜刺激征阴性，双侧病理征阴性，四肢腱反射、肌张力均正常，四肢肌力V级。正常步态。粗查记忆力、计算力、定向力均有明显下降，其余体检不配合。大小便失禁。
诊治经过：入院第2天体温波动于36.8-40.0℃，立即给予抗感染治疗。复查头颅MRI平扫及增强：双侧侧脑室旁可见明显脑白质脱髓鞘改变，未见明显增强（图1）。胸部CT：右肺炎症，右侧胸腔积液，未见可疑胸腺瘤。脑电监测示轻度异常脑电图（可见稍多散在θ波）。流感病毒A型及B型抗体免疫球蛋白M均阳性；血清中抗Caspr2抗体弱阳性。甲状腺过氧化物酶抗体69.1U/mL，抗Ro-52抗体弱阳性，副瘤综合征相关抗体阴性。腰穿结果：颅内压160mmHg（1mmHg=0.133kPa），脑脊液白细胞计数5×10^6/L，脑脊液蛋白0.42g/L，脑脊液葡萄糖2.84mmol/L，脑脊液氯化物127mmol/L。入院治疗3d后，症状无明显缓解。追问病史，发病1个月前有煤气中毒史，当时表现为头晕、胸闷、心慌、恶心，无意识障碍及呕吐，未在意。无其他药物或毒物接触史。结合病史及辅助检查结果，考虑一氧化碳（CO）中毒迟发型脑病可能性大，但不能排除抗Caspr2抗体相关性自身免疫性脑炎。给予神经心理量表评估（入院后5d）显示：简易智能状态检查量表（MMSE）评分3分，记忆与执行量表（MES）评分9分，蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分2分。与家属沟通后，患者家属选择回当地继续治疗，告知风险及注意事项后给予办理出院。出院1个月后电话随访，患者至当地医院行高压氧治疗后，症状逐渐好转，已基本恢复正常，遗留反应迟钝。2个月后电话随访，患者完全恢复正常，未发现肿瘤及症状复发。因条件限制，未复查头颅MRI及抗Caspr2抗体。
患者2 男性，22岁，平时体弱。以“头痛6d，行走不稳5d”为主诉于2016年2月17日收治于郑州大学人民医院神经内科。6d前午饭后无明显诱因出现全头针扎样疼痛，持续不缓解，可忍受，伴有视物模糊，无头晕、意识障碍，无肢体麻木无力，未测体温。次日晨起头痛仍持续性存在，伴有精神差，早饭后出现恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，当天出现乏力、行走不稳，同时出现舌头及右侧外耳道疼痛，无溃烂、渗出等，听力无明显异常改变，测体温38.3℃。发病4d后右侧外耳道出现水泡、溃烂、渗出。当地医院门诊给予罗红霉素、奥硝唑、左氧氟沙星胶囊等药物口服3d后，症状无明显缓解。自发病以来，患者食欲差，反复恶心呕吐，体质量减轻约5kg。入本院神经内科后行进一步治疗。体温37.3℃，神志清，精神差，语音低沉，站立、行走不稳，记忆力、计算力、定向力正常。眼动充分，无复视，双侧瞳孔等大等圆，直接间接对光反射灵敏：双侧额纹对称，鼻唇沟对称，伸舌居中。右侧外耳道及舌面结痂。粗测听力正常。四肢肌力5级、肌张力正常；双上肢腱反射正常，双下肢腱反射活跃；病理征阴性；深浅感觉及共济检查正常。脑膜刺激征：颈抗，克氏征（±），布氏征（-）。心电图：窦性心动过速；胸部CT：两肺炎性病变可能，双肺胸膜增厚，未见可疑胸腺瘤：头颅MRI平扫增强：双侧侧脑室旁见斑片状等T1长T2信号.液体衰减反转恢复序列（fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR）高信号，考虑脑白质脱髓鞘改变，未见明显异常强化影（图2）；面部及四肢肌电图+F波+H反射：右侧面神经有轻微损害：四肢深感觉传导通路未见异常：四肢神经肌电图未见周围神经病变和肌肉病变：双下肢椎体束传导未见异常；电耳镜检查、纯听阈测定、声导抗测听未见明显异常。实验室检查结果：三大常规正常。肝肾功能正常。腰椎穿刺结果：颅内压310mmH2O（1mmH2O=0.098kPa），脑脊液白细胞139×10^6/L，脑脊液蛋白1.12g/L，脑脊液氯化物及葡萄糖正常。实验室检测抗神经元相关抗体：副瘤综合征相关抗体阴性。血清抗Caspr2抗体阳性。
诊治经过：根据腰穿结果，考虑颅内感染。立即给予抗感染、降颅压等药物。入院4d后体检发现水平型眼球震颤，双眼对光反射灵敏，右眼闭合不全；右面部感觉减弱，右侧不能皱额蹙眉，口角向左偏斜，鼓腮右口角漏气；站立及行走不稳，双腿抬高时颤动明显，双下肢肌力4-5级、肌张力正常。考虑“右侧面神经炎”。与患者及家属沟通后。给予“地塞米松针10mg，1次/d，连续5d”治疗。因患者反复恶心、呕吐逐步进行立位腹平片检查、上消化道造影及胃镜检查，胃镜示食管正常。慢性红斑性胃窦炎伴胆汁返流。复查腰椎穿刺示，颅内压50mmH2O，脑脊液白细胞39×10^6/L，脑脊液蛋白0.48g/L，脑脊液葡萄糖及氯化物正常。实验室复查血清抗Caspr2抗体仍显示阳性。考虑可能是颅内感染后引发的自身免疫性脑炎。与家属沟通后，给予丙种球蛋白联合大剂量激素冲击治疗，头疼、恶心呕吐症状逐渐好转。再次复查腰椎穿刺示颅内压80mmH2O，脑脊液白细胞23×10^6/L，脑脊液蛋白0.46g/L，氯化物及葡萄糖正常。免疫治疗6d后复查血清抗Caspr2抗体已转阴。出院时遗留乏力，上下楼梯不稳，走路稍向右偏。1个月后电话随访，遗留走路稍向右偏,较住院时明显好转。3个月后电话随访，完全恢复正常。随访至今。未发现肿瘤及症状复发。
讨论
Caspr2是分布于中枢和周围神经系统郎飞结区域Kv1.1/Kv1.2通道的骨架蛋白，是中枢及周围神经系统自身免疫性疾病中的靶抗原。既往文献报道，抗Caspr2抗体阳性患者可出现中枢神经系统（如精神症状、癫痫、认知功能障碍等）、周围神经系统（神经性肌强直、周围神经高兴奋性、肌束震颤、乏力等）或2者结合（莫旺氏综合征）的临床症状。有研究发现Caspr2在神经元轴膜上的有序表达是K+通道（包括Kv1.1和Kv1.2）在郎飞结侧区正常发育的前提。在脱髓鞘病变中，郎飞结旁Na+通道的分布基本无改变，发生变化的结构是由轴突粘附蛋白、接触蛋白与神经束蛋白共同构成的复合体以及与该复合体共处于郎飞结旁区域的K+通道，提示脱髓鞘引起Caspr2的结构改变是抗Caspr2抗体产生的重要原因。格林巴利综合征可合并出现抗Caspr2抗体阳性。有报道3例患者表现为对称性远端肢体无力、面瘫、感觉异常、腱反射消失等格林巴利综合征典型症状，提示周围系统脱髓鞘疾病患者可合并出现抗Caspr2抗体阳性且可出现该脱髓鞘疾病罕见的临床特点。比如合并肺腺癌。本组1例患者头颅MRI提示中枢神经系统严重脱髓鞘表现。考虑为CO中毒迟发性脑病影像学表现,该病合并抗Caspr2抗体阳性鲜见相关报道。脱髓鞘与抗Caspr2抗体之间的关系有待进一步探讨。
患者1发病前有煤气中毒病史，头颅MRI呈严重脱髓鞘表现，符合CO中毒迟发性脑病影像学表现。后查出抗Caspr2抗体阳性，考虑到Caspr2是与正常髓鞘形成及神经冲动传导直接相关的关键结构，笔者推测患者的抗Caspr2抗体的产生可能与这次脱髓鞘事件有关。CO中毒迟发性脑病的病理改变主要是脑白质脱髓鞘及脑血管功能障碍，临床表现以急性痴呆为主，有精神意识及大脑皮质局部、锥体及锥体外系功能障碍。该例患者急性起病。发病前有煤气中毒史，既往无精神病史，临床表现主要为认知功能障碍、精神行为异常等，首先考虑CO中毒迟发性脑病，不排除抗Caspr2抗体相关性自身免疫性脑炎。由于诊断该类型脑炎需要先排除其他可能的疾病，且影像学表现支持迟发性脑病的诊断。所以建议先给予规范化治疗迟发性脑病。该例患者行高压氧治疗3个月后症状完全恢复正常，进一步支持CO中毒迟发性脑病的诊断。脑电图提示可见稍多散在θ波，提示患者存在轻度脑功能异常，应该与大面积脑白质脱髓鞘有关。只有甲状腺过氧化物酶抗体稍高，且甲状腺彩超未见明显异常，需要动态观察，定期复查，暂不考虑桥本氏脑病或其他，考虑可能是患者免疫系统紊乱导致该抗体增高。流感病毒A型及B型抗体免疫球蛋白M均阳性，提示该患者近期有病毒感染，考虑发热与病毒感染有关。抗Ro-52抗体常出现于干燥综合征和系统性红斑狼疮患者，而该患者无相关临床表现，故不能诊断为该类疾病.但是否为隐性干燥综合征或系统性红斑狼疮，仍需长期追踪随访。
患者2早期按脑膜炎给予治疗后，症状稍改善，血清检测出抗Caspr2抗体阳性，复查确认抗体存在后，笔者推测患者反复恶心呕吐是因为平时体质较差，后长期卧床导致胃肠功能减弱所致；同时也可能是患者情绪紧张所致。患者眼球震动、颅内压高、脑脊液白细胞及蛋白增高、脑膜刺激征阳性仍考虑病毒性脑膜炎所致。站立及行走不稳、双腿抬高时颤动明显应为平素体弱，后长期卧床后体力减弱导致。结合血清抗Caspr2抗体阳性，考虑可能是颅内感染后引发的自身免疫性脑炎。心电图窦性心动过速提示存在自主神经功能紊乱，支持该诊断。与家属沟通后。给予丙种球蛋白及大剂量激素冲击治疗，头疼、恶心呕吐及站立行走不稳症状逐渐好转，诊断该患者为抗Caspr2抗体相关自身免疫性脑炎。
自身免疫性脑炎最新诊断标准：（1）亚急性起病，3个月内出现记忆力下降或精神症状；（2）至少包括以下其中一项：新的神经系统症状，难治性癫痫，脑脊液异常（白细胞升高），MRI示脑炎改变；（3）排除其他可能的疾病。如果存在血清抗Caspr2抗体阳性并可排除其他可能的病因者可直接诊断抗Caspr2抗体相关自身免疫性脑炎。患者2发病早期临床表现为头痛、恶心、呕吐、视物模糊、站立行走不稳及右侧面部、耳部疱疹及舌面溃疡，中期出现右侧周围性面瘫，无精神行为异常、癫痫发作及认知功能障碍，与文献报道不符，考虑该患者早期为单纯疱疹脑膜脑炎，后期继发自身免疫性脑炎，血清抗Caspr2抗体阳性、颅内压高、脑脊液白细胞及蛋白增高均支持该诊断。既往文献报道该抗体产生可能与病毒感染有关。这也是目前已知自身免疫性脑炎的发病机制之一。
综上，中枢神经系统脱髓鞘疾病也可合并出现抗Caspr2抗体阳性。脱髓鞘疾病合并抗神经元细胞膜抗体阳性时，应注意鉴别诊断。根据自身免疫性脑炎的最新诊断保准，需要排除其他可能的疾病才可诊断自身免疫性脑炎。抗Caspr2抗体相关自身免疫性脑炎可继发于病毒性脑炎，具有临床表现多样化、个体性及对免疫治疗敏感的特点，对于抗病毒治疗效果不甚满意的患者应考虑到颅内感染引发的自身免疫性脑炎。不伴有肿瘤且治疗及时的抗Caspr2抗体阳性患者预后良好。