MOG抗体阳性和AQP4抗体阳性NMOSD患者的临床及影像学分析
视神经脊髓炎 (neuromyelitisoptic, NMO) , 又称Devic病, 是一种免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病, 常于青壮年起病, 女性居多, 复发率高和预后差。2015年国际NMO诊断小组修订了视神经脊髓炎谱系疾病 (neuromyelitis opticspectrum diseases, NMOSD) 的诊断标准, 将既往经典的NMO归为NMOSD的一部分, 该诊断标准分为水通道蛋白4抗体 (AQP4-IgG) 阳性和阴性两组, 扩大了既往NMOSD的疾病谱。
近期研究发现, 部分AQP4-IgG阴性的患者中存在髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体 (myelinoligodendrocyte glycoprotein antibody, MOG-IgG) , 发现其临床特点与经典AQP4-IgG阳性的NMOSD有所不同,并认为二者发病机制不同。
目前MOG-IgG阳性NMOSD患者的临床及影像学特点国内研究较少。本研究回顾性分析MOG-IgG阳性与AQP4-IgG阳性患者的临床及影像学表现, 以期提高对NMOSD的认识, 减少漏诊和误诊。
1.1 一般资料
收集2016年1月-2018年1月在郑州大学第五附属医院及郑州大学第一附属医院神经内科住院治疗的NMOSD患者158例, 所有患者行头部及脊髓磁共振检查。16例患者未行抗体检测, 4例仅行AQP4-IgG检测, 138例同时行AQP4-IgG和MOG-IgG检测的患者被收录入组, 其中AQP4-IgG阳性98例 (男/女, 21/77) , 平均发病年龄 (40.8±17.0) 岁;AQP4-IgG阴性40例 (男/女, 15/25) , 平均发病年龄 (38.7±11.8) 岁。AQP4-IgG阴性患者中MOG-IgG阳性患者12例 (男/女, 8/4) , 平均发病年龄 (35.1±12.4) 岁;两种抗体均呈阴性患者28例 (男/女, 7/21) , 平均发病年龄(39.6±15.2) 岁, 无两种抗体均阳性的患者。
所有NMOSD患者符合2015年国际NMO诊断小组修订的NMOSD诊断标准。入组患者均无其他严重内科疾病, 可配合研究。所有参与者签署知情同意书。
1.2 研究方法
回顾性分析12例MOG-IgG阳性及98例AQP4-IgG阳性患者的临床资料, 对两组患者的性别、发病年龄、脑脊液蛋白阳性、视觉诱发电位异常及影像学上典型的颅内病灶、延髓极后区病灶、脊髓受累阶段及数量等对比分析。入组患者行6~30个月的不等随访, 观察有无复发。所有患者行急性期 (expanded disability status scale, EDSS) EDSS评分, 并予大剂量激素及免疫球蛋白治疗后行缓解期EDSS评分。应用基于细胞的测定 (cell-basedassays, CBA) 定性检测NMOSD患者的血清MOG-IgG及AQP4-IgG。由两名研究人员分别对其进行观察。
2.1 患者资料及临床表现
138例入组患者中血清AQP4-IgG阳性患者98例 (71.0%, 98/138) , AQP4-IgG阴性患者40例 (30.0%, 40/138) , MOG-IgG阳性患者12例 (8.7%, 12/138) , 两种抗体均呈阴性患者28例 (20.3%, 28/138) , 无双阳性患者 (见图1) 。MOG-IgG阳性患者男性多见 (66.7%) , AQP4-IgG阳性组女性多见 (78.6%) , 两组间差异有统计学意义 (P=0.006) 。视神经受累患者, 视觉诱发电位 (visualevoked potential, VEP) 异常, 多表现为P100潜伏期延长, 受损严重时VEP无法引出, 部分患者P100潜伏期延长而无视神经炎临床表现, 提示存在亚临床视神经损伤。
脊髓炎的临床表现主要包括肢体麻木、无力及大小便障碍等。MOG-IgG阳性患者视神经炎和脊髓炎多同时受累 (83.3%) , 并多累及双侧视神经 (58.3%) ;而AQP4-Ig G阳性组双侧视神经受累患者较少 (24.4%) , 差异有统计学意义 (P=0.014) 。MOG-IgG患者多呈单次病程 (P=0.001) , EDSS评分表现出较好的预后 (P=0.010) 。两组患者在发病年龄、自身免疫合并症、CSF蛋白质阳性及起病时EDSS评分等差异无统计学意义 (见表1) 。
2.2 影像学表现
磁共振表现:MOG-IgG组3例影像学上观察到视神经增粗, AQP4-IgG组14例 (P=0.332) 。诊断标准中典型颅内病灶位于脑室系统周围室管膜区, MOG-IgG组未发现典型的颅内病灶, AQP4-IgG组43例 (43/98, 43.9%) 表现出典型的颅内病灶, 差异有统计学意义 (P=0.003) 。MOG-IgG组1例出现延髓极后区病灶,AQP4-IgG组37例 (P=0.043) 。MOG-IgG与AQP4-IgG患者累及腰髓分别为6例、8例 (P=0.001) ;累及颈髓分别为4例、67例 (P=0.017) 。所有MOG-IgG阳性患者和88.8%的AQP4-IgG患者MRI累及3个或更多节段的脊髓。两组之间在非典型部位颅内病灶、累及胸髓及脊髓全长上不存在统计学意义 (见表2、图2) 。
表1 MOG-IgG阳性与AQP4-IgG阳性患者临床分析结果
MOG-IgG阳性与AQP4-IgG阳性患者相比*P<0.05,#P<0.01
表2 MOG-IgG阳性与AQP4-IgG阳性患者影像学比较结果
MOG-IgG阳性与AQP4-IgG阳性患者相比*P<0.05,#P<0.01
NMO是自身免疫介导的中枢神经系统脱髓鞘疾病, AQP4-IgG是NMO的特异标志物, 可与多发性硬化(multiple sclerosis, MS) 鉴别。然而, 有国外研究发现, 高达25%的NMOSD患者AQP4-IgG血清阴性, 这些患者可能检测出MOG-IgG阳性。MOG-Ig G阳性与AQP4-IgG阳性患者相比, 在临床表现、影像特征及预后转归等方面具有独特性, 提示MOG-IgG可能作为AQP4-IgG阴性组新的生物标志物, 对疾病的诊断、治疗和预后具有重要的指导意义。
本研究发现, MOG-IgG阳性患者临床表现与AQP4-IgG阳性相比, 视神经与脊髓多同时受累, 并且多为双侧视神经炎, 引起双侧视神经炎似乎是MOG-IgG阳性患者特异性的临床特征, 与既往文献结果相似。目前国内外关于MOG-IgG患者易累及双侧视神经机制尚无报导, 我们推测, 可能由于视神经区MOG高表达所致。该研究发现MOG-IgG患者多呈单次病程, Van Pelt ED等研究在病程复发上与AQP4-IgG患者无明显差异, 我们同HavlaJ等研究结果一致, 但本研究随访时间为6~30个月, 相对较短, 后续我们会对入组患者进行长期随访, 进一步探讨MOG-IgG与AQP4-IgG患者的病程复发情况。
该研究采用EDSS评价患者的神经功能缺损及临床预后。发现MOG-IgG阳性患者较AQP4-IgG阳性患者的急性期及缓解期EDSS分数均低, 表明MOG-IgG阳性患者病情轻且预后好, 与国外一项研究结果相似。这可能与MOG-IgG和AQP4-IgG引起的病理改变不同有关。
国外Saadoun S等的小鼠基础实验研究发现, 将MOG-IgG和AQP4-IgG分别注射到小鼠脑内, MOG-IgG抗体处理的小鼠在24 h引起脑水肿, 但在2 w时正常, 2 w后小鼠脑中神经元死亡较少;而AQP4-IgG处理组在24 h血管周围出现嗜中性粒细胞浸润, 7 d时主要为巨噬细胞, 2 w后出现补体激活, 并观察到明显的星形胶质细胞损伤和神经元丢失。目前MOG-IgG阳性NMOSD患者具体发病机制尚不完全明确。我们推测, 可能因为MOG-IgG急性期出现短暂的脑水肿及轴突损害, 无后续白细胞浸润及补体活化, 神经胶质增生和神经元死亡较少, 髓鞘和轴索损伤易于恢复。故临床上观察到MOG-IgG患者残障程度较AQP4-IgG患者轻, 预后较好。
影像学表现对NMOSD诊断至关重要, 本研究发现MOG-IgG患者和AQP4-IgG患者病灶分布在MRI上存在差异。VEP检查MOG-IgG患者10例视神经受累, MRI上仅3例表现出视神经异常, AQP4-IgG组结果与此相似, VEP检测敏感性明显高于MRI, 这可能由于磁共振对视神经分辨率较低所致。
MOG-IgG患者脊髓病灶多累及腰段, 可见脊髓圆锥受累, 脊髓水肿较AQP4-IgG阳性患者明显, AQP4-IgG患者脊髓病灶多位于颈段, 与Kitley J等的研究结果相似。延髓极后区病灶多引起临床上顽固性的呃逆、恶心、呕吐, MOG-IgG组受累比例显著低于AQP4-IgG组。本研究发现AQP4-IgG组43.9%存在典型的颅内病灶, 位于脑室管膜周围区, 而MOG-IgG组在该区域未发现病灶, 这是延髓极后区及典型颅内病灶处AQP4高表达所致。国外Jarius S等研究观察到MOG-IgG组有少数典型颅内病灶存在, 与本研究结果不完全一致, 这可能由于纳入对象存在种族之间的差别或本研究纳入样本量相对较少有关, 后续我们将扩大样本量研究, 并探索MOG高表达区的位置。
综上所述, MOG-IgG阳性患者男性多见, 多累及双侧视神经及腰髓, 典型颅内病灶及延髓极后区病灶相对较少, 呈单次病程, 发作后神经系统缺损功能恢复较好。因此在临床上怀疑NMOSD, 而AQP4-IgG阴性的患者, 应完善MOG-IgG及MRI检查, 以便明确诊断, 同时鉴别其他脱髓鞘疾病。该研究样本量纳入较少, 我们期望将来与其他医院神经内科合作, 开展多中心、高质量的临床研究, 并通过基础实验对MOG-IgG可能的致病机制进行探索。
图1：CBA检测两种抗体的免疫荧光
图2：MOG-IgG阳性与AQP4-IgG阳性患者影像学表现
AQP4-IgG阳性:A:T2WI压脂序列示右侧视神经较左侧稍增粗;B:T2WI示颈1-胸5髓内高信号;C:FLAIR序列三脑室旁片状高信号。MOG-IgG阳性:D:T2WI压脂序列示双侧视神经增粗;E:T2WI示腰1-腰3髓内高信号;F:FLAIR序列延髓极后区片状高信号