看图识病（66）：精神状态改变
一位70岁女性，肝部分切除后肝门胆管癌血管重建，状态：肝动脉胃支急诊结扎后，精神状态改变。
轴向扩散加权图像（A）和相应的ADC图（B）显示双侧丘脑，岛状皮质和扣带回中的扩散减少。轴向FLAIR图像（C）显示扩散减少区域的高信号。
答案：高氨血症脑病
高氨血症是意识障碍的主要原因, 多数病例伴有血氨水平增高而无肝功能损害改变。高氨血症诱发脑病是血氨对星形胶质细胞的毒性作用所致, 其机制可能为:
(1) 抑制星形胶质细胞对谷氨酸的吸收, 使氨的解毒作用受损, 细胞外谷氨酸聚积增多, 从而导致神经元兴奋毒性损伤;
(2) 细胞外谷氨酸聚积导致星形胶质细胞谷氨酸受体下调,加重了细胞功能损伤;谷氨酸吸收受抑, 谷胱甘肽合成则减少, 使神经元和胶质细胞对缺氧损伤更加敏感;
(3) 星形胶质细胞谷氨酰胺生成增多而释放减少, 使细胞内渗透压增高, 引起细胞水肿, 细胞能量代谢障碍, 最终导致脑水肿, 颅内压增高。另外, 某些众所周知的危险因素可能起到重要作用, 如基础血氨水平, 潜在的酶缺乏以及饮食结构, 这些必定会影响到丙戊酸钠水平及高血氨之间的联系。
在临床上面，更多见到的病例是丙戊酸钠在治疗癫痫过程中，可致高氨血症脑病 (valproate-induced hyperammonemic encephalopathy, VHE) , 是丙戊酸钠少见副作用, 患者表现为癫痫发作加重、共济失调、扑翼样震颤及意识障碍甚至昏迷, 如能及早识别停用丙戊酸钠, 损害程度可能是短暂可逆的。
丙戊酸钠致非肝功能异常性高氨血症脑病性意识障碍, 与药物浓度无关, 呈丙戊酸剂量非依赖性, 而与血氨浓度相关。当血氨浓度升高时可引起VHE, 但并不是所有血氨升高者都会发生VHE, 轻度一过性血氨升高无症状者, 无需停药。当升高程度较高, 出现昏睡、昏迷等意识障碍者立即予以停药、L-肉碱或血液透析等治疗。
丙戊酸钠致VHE的发病机制目前尚不完全清楚, 高氨血症是意识障碍的主要原因, 多数病例伴有血氨水平增高而无肝功能损害改变。有报道称可能与以下途径有关:
(1) 氨基甲酰磷酸合成酶-1 (CPS-1) 途径, CPS-1是体内尿素合成反应中氨与CO2合成氨基甲酰磷酸反应的关键酶, 丙戊酸可抑制CPS-1的激活酶N-乙酰谷氨酸 (AGA) 的体内合成, 从而使CPS-1活性降低, 影响尿素合成, 血氨升高;
(2) 丙戊酸钠是一种短支链饱和脂肪酸, 分解代谢过程肉碱促进脂酰辅酶-A向线粒体内转移氧化供能, 丙戊酸可促进肉碱经尿液排出, 致使体内肉碱含量下降, 丙戊酸代谢时间延长;
(3) VHE患者可能存在鸟氨酸氨甲酰基转移酶的基因缺失, 尿素合成缺陷, 患者尿中乳清酸排除增加, 血液中铵盐、谷氨酰胺、丙氨酸升高, 瓜氨酸浓度降低;
(4) 谷氨酰胺在脑组织固定和转运氨的过程中起着重要作用。谷氨酰胺酶是谷氨酰胺分解代谢的关键酶。丙戊酸及其代谢产物经肾脏代谢时可促进谷氨酰胺重吸收增加, 同时可刺激谷氨酰胺酶活性增加, 谷氨酰胺分解代谢增加, 体内游离氨浓度升高, 从而引起脑高级功能的损害;
(5) 丙戊酸钠可抑制GABA降解过程, 使脑内GABA浓度升高, 从而控制抽搐。丙戊酸钠及其代谢产物具有抑制鸟氨酸羧基转移酶和羧基-磷酸合成酶的作用, 患者鸟氨酸脱羧酶和羧基-磷酸合成酶缺乏时, 易诱发血氨升高。
癫痫患者服用丙戊酸钠后出现任何形式的意识障碍均应考虑发生VHE的可能, 其VHE临床特点表现为:
(1) 通常是服用丙戊酸钠数天或数周之后癫痫发作次数增加以及脑电图弥漫性慢波与癫痫样放电增多;
(2) 出现不同程度的意识障碍, 严重者可呈昏迷状态, 儿科患者更易出现兴奋和攻击行为等精神行为异常, 以后可发展为共济失调、扑翼样震颤;
(3) 脑电图可见以θ和δ为主的广泛慢波, 前额部可呈现周期性爆发的高振幅δ活动和三相波;
(4) 与药物剂量无关, 停药后脑病症状很快消失及脑电图异常恢复;
(5) 血氨或谷氨酰胺水平升高。因此, 在癫痫治疗过程中如出现上述症状要考虑可能诱发VHE, 切不可盲目认为药物剂量不足而增加抗癫痫药物剂量或合用其他抗癫痫药物。
对于临床上服用丙戊酸钠出现上述现象应考虑为VHE, 停用丙戊酸钠是最基本的方法, 一般停药后1d至数天, 患者意识会出现明显好转, 也有停药较长时间才恢复。如果血氨浓度增加继发严重的临床症状, 可采取血液透析治疗, 同时补充左旋肉碱可明显改善丙戊酸钠相关的毒性反应, 加速脂酰辅酶-A向线粒体内转移氧化,体内ATP合成功能增加, 加速肝脏尿素循环。
VHE可以发生在丙戊酸钠单药治疗癫痫的患者, 更常与其他抗癫痫药物尤其是与苯巴妥和苯妥英钠合用易引起急性VHE, 可能与此药物对尿素循环的协同抑制效应有关。此外托吡酯抑制尿素循环, 与苯巴妥合用可以引起VHE的发生, 在治疗偏头痛时同样也可以诱发VHE。