PD1增敏上的技术突破 冷肿瘤催成热肿瘤
虽然PD-L1阳性表达，但是肿瘤内部缺少浸润性免疫细胞的冷肿瘤，如何让PD1起效？
冷肿瘤催成热肿瘤，又一项技术获临床前突破，已进入临床I期试验阶段。
什么是冷肿瘤，什么是热肿瘤？为什么冷肿瘤对免疫疗法，不能起效甚至无响应？
详见华哥之前的科普文章：科普 癌症免疫疗法中最重要概念：热肿瘤
生物医药公司Moderna，在研的信使RNA，mRNA-2752编码三种免疫调节剂，可以激活免疫系统，识别和清除对检查点抑制剂无反应的肿瘤。研究成果已经公开在权威杂志上。
该临床前研究显示：
肿瘤内注射该三联mRNA可诱导广泛的免疫应答，促进注射部位和远端肿瘤的消除；
与免疫检查点抑制剂联用时，在免疫抑制性和免疫缺陷肿瘤模型中显著提高对检查点抑制剂的响应率。
mRNA-2752编码三种免疫调节剂，分别是两种分泌型细胞因子白细胞介素-23（IL23）和白细胞介素-36（IL36），以及一种T细胞受体膜结合的共刺激分子OX40L。
局部递送这种mRNA混合物可以在肿瘤周围产生高浓度的免疫调节剂，改变“冷”肿瘤的微环境。
对PD1单抗或CTLA-4抵制剂 无应答的小鼠，在肿瘤内单次施加三联mRNA后，动物体内不再检测得到肿瘤。
单剂量mRNA与抗PD-L1、抗PD-1或抗CTLA-4检查点抑制剂联用，比单独使用mRNA或单独使用抗体疗法的效果更好，完全应答率显著提高。同时，远端肿瘤完全缓解率的提高也说明，这种局部治疗可导致全身免疫。
Moderna肿瘤研究部负责人Joshua Frederick博士表示：我们很高兴地看到，这种mRNA混合物的编码产物可以促进先天免疫细胞、类先天淋巴细胞和效应T细胞的功能，最终让癌症模型小鼠获得保护性免疫力和肿瘤完全消退。
临床前研究的结果显示出mRNA-2752的治疗潜力。目前，该三联mRNA作为单一疗法以及与检查点抑制剂联用的组合疗法，已进入临床1期研究，用于对检查点抑制剂不敏感的晚期实体瘤和淋巴瘤患者。
华哥点评：
这种PD1的增敏剂若成功，将解决冷肿瘤的免疫疗法问题。抗血管的靶向药，乐伐替尼等催热肿瘤的效率不高，按PD1起效情况，肿瘤分成的四大类中，有些类型需要技术攻关和突破。
从PD1的角度，可把肿瘤内环境分成四种情况：
1）肿瘤里有很多免疫细胞，叫热肿瘤，同时PD-L1表达阳性。
2）肿瘤里很少或者根本没有免疫细胞，叫冷肿瘤，但是PD-L1表达阳性。
3）肿瘤里有很多免疫细胞，是热肿瘤，可是，PD-L1表达是阴性的。
4）肿瘤里既没有免疫细胞，PD-L1表达又是阴性。
这个mRNA-2752，将是亚盛的APG-115的强有力竞争者。亚盛的APG-115，正在联合嘉和的PD1单抗，解决冷肿瘤对PD1不响应的问题。