即将逆天：NADIM研究的42个月肺癌新辅助随访数据

前言：以免疫治疗为基础的新辅助治疗是近年来的临床研究热点，并衍生出了免疫单药、免疫联合化疗及双免疫治疗等模式。尤其是免疫联合化疗的治疗策略，由于其惊艳的疗效，成为探索的焦点。而NADIM研究作为较早探索免疫联合化疗在新辅助治疗领域的研究，首次亮相便登顶LancetOncology杂志。今年WCLC，该研究又公布了长期随访结果。

一、关于NADIM研究

NADIM研究是一项开放标签、多中心、单臂、II期临床研究，该研究纳入组织病理学或细胞病理学确认的、未经治疗且潜在可手术切除的IIIa期非小细胞肺癌患者。患者不携带不携带EGFR或ALK基因突变。值得一提的是，该研究要求入组前，所有患者接受诊断性活检以及病理分期评估，评估手段包括纵膈淋巴结活检及纵膈镜检查等，但并不要求患者必须为N2。符合入组标准的患者接受Nivolumab(为固定剂量360mg)联合紫杉醇(200mg/m²)及卡铂(AUC=5)治疗，治疗每21天一个周期，每周期第一天给药。接受三周期治疗后，手术在最后一个周期治疗结束后42~49天内进行。接受手术治疗后3~8周，患者接受Nivolumab术后维持治疗，上限为1年。主要研究终点为24个月的PFS率。次要终点为3年的OS率、病理及影像缓解率、肿瘤降期率以及完全性手术切除率。

NADIM研究的研究设计

最终，共计46例患者入组，所有患者均接受至少1周期的新辅助治疗，研究结果于第19届世界肺癌大会上公布了初步数据，并多次在ASCO年会、WCLC等过重磅会议进行研究数据的更新。MPR达到了83%，71%的患者出现完全病理缓解(定义为未找到肿瘤细胞)，90%的患者分期下降。

2020年9月24日，更新随访后的数据发表于Lancet Oncology杂志。数据显示，所有的患者均为R0切除，12个月PFS率为95.7%，18个月PFS率为87%，24个月的PFS率为77.1%，在修订的ITT人群中，12个月、18个月和24个月的OS率分别为97.8%、93.5%和89.9%。从安全性来看，全组3度及以上不良反应发生率为30%，在新辅助治疗阶段无不良反应导致治疗中止、手术延迟或死亡。在术后辅助治疗阶段，14%的患者因不良反应导致治疗终止。

发表于Lancet Oncology杂志时，NADIM研究的PFS及OS数据

今年WCLC上，NADIM研究公布了全组患者中位随访37.9个月后的数据。更新后的数据显示，14例患者出现疾病进展，9例患者出现疾病死亡，36个月和42个月的PFS率均为69.6%，36个月和42个月的OS率分别为91.0%和87.3%。

二、进一步思考

NADIM研究纳入的是IIIa期患者，对于这部分患者而言，42个月的OS率达到87.3%，这是一个怎样的概念呢？2005年发表于《新英格兰医学杂志》的JBR10研究中，对于II期手术且术后接受标准4周期含铂双药化疗的NSCLC患者而言(也是当前的标准治疗模式)，在生存曲线图上粗略预估的42个月的OS率只有70%左右。也就是说，经过NADIM模式治疗的IIIa期患者，其长期预后已经优于接受标准治疗的II期患者，这是一个巨大的进步。

JBR10研究中II期患者的生存曲线

当然，从目前的随访时间看，NADIM研究的随访时间仍然不足够长，其5年的OS率目前还并不成熟。目前，其中位PFS也尚无法估计，但是从数据来看，36个月和42个月的PFS率一致，均为69.6%，提示在这半年的时间内，无患者出现疾病进展，由于NADIM研究已经进入后半程阶段，在这一阶段中，患者出现终点事件的频率将会逐渐降低，因此，NADIM研究非常有可能无法估算出中位PFS。对于IIIa期患者而言，如果经过足够长的时间随访后仍然无法估算出中位PFS，那将会是史无前例的第1次。