“神药”二甲双胍挑战难治性KRAS突变结直肠癌

在我国的癌症构成中，结直肠癌是位居发病率第三、死亡率第五的癌症。据统计，2018年我国大约有521,490新增病例和247,563死亡病例。近些年来，虽然肠癌的死亡率略有下降，但是发病率则呈现出年轻化的趋势。30-50岁的人群正成为肠癌发病的年龄段高峰。

     2018年中国前十癌症发病率和死亡率（来源：WHO Globocan）

20世纪初，糖尿病专家报道了一个不寻常的现象，采用二甲双胍治疗的糖尿病患者具有更低的肿瘤发生率；一系列流行病学研究证实二甲双胍使用者的肿瘤发生率可能显著下降。随后几项针对非糖尿病肿瘤患者的研究同样获得了鼓舞人心的证据，引发了研究者对二甲双胍抗肿瘤作用的广泛兴趣。

最近的一些临床和临床前研究表明，二甲双胍具有直接的抗癌作用，相关机制包括AMP激活的蛋白激酶激活，雷帕霉素（mTOR）靶蛋白灭活，促分裂原激活的蛋白激酶激酶1（MEK）/细胞外信号调节激酶（ERK）和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/ AKT信号通路抑制。

6月9日，《美国科学院院报》（PNAS）上发表了中山大学中山医院科研团队对二甲双胍抗癌作用的最新研究成果。他们对2335位晚期结直肠癌患者的数据进行了统计，发现在携带KRAS突变的晚期结直肠癌患者中，与服用其他降糖药相比，服用二甲双胍的患者总生存期（OS）延长了37.8个月，中位无进展生存期（mPFS）延长了8.1个月。这个令所有人兴奋。但是，对KRAS野生型的结直肠癌患者来说，没有发现二甲双胍有神奇的作用。

针对二甲双胍具有抗KRAS突变肠癌的作用机理，研究人员发现是因为KRAS突变导致膜通道蛋白MATE1表达水平下降，二甲双胍无法从通道出去而在细胞内积聚，从而导致二甲双胍在KRAS突变的癌细胞中积聚。如果上调癌细胞中MATE1表达水平，二甲双胍无法积聚而失去抗癌作用。

也有一些研究认为，二甲双胍的抗肿瘤作用是因为二甲双胍可以下调胰岛素受体（IR）和胰岛素生长因子（IGF-1）的表达，作用于PI3K相关通路，从而抑制肿瘤细胞的生长。

日本一项多中心、双盲、随机对照III期临床试验对于单个或多个结直肠腺瘤切除的病人给予低剂量二甲双胍，1年后的结直肠镜检显示相对于安慰剂组二甲双胍显著降低息肉(38.0% vs.56.5%，p=0.034)和腺瘤（30.6% vs. 51.6%， p=0.016）的发生率，提示二甲双胍很可能具有结直肠癌的化学预防作用。