前沿综述 l 生物钟、人类应激和内分泌2020**
内分泌代谢周期节律和
人类应激
陈康 编译
人类有自己的生物节律，在内分泌激素分泌上也体现为分泌周期；这种生物节律就如同人类习惯一般保持着惯性，但外界因素的刺激可能会改变这种节律，这也是对外界的应激反应，目标也是在环境改变是尽力维持体内平衡。人类的应激反应已经进化到在真实应激或感知应激（如感知威胁但威胁未真正来临时）的条件下保持体内平衡。这个目标是通过与中枢和外周时钟节律密切相关的自动调节神经和激素系统来实现的。
下丘脑-垂体-肾上腺轴是维持这些稳态过程的关键调节途径。这一途径的终产物皮质醇以脉冲的形式分泌，随着脉冲幅度的变化形成昼夜节律模式。在急性应激期间，皮质醇水平上升，脉冲维持，皮质醇初期升高是在ACTH水平大幅上升之后。
如果出现长期炎症应激，ACTH水平会恢复至接近基础水平，而皮质醇水平会因肾上腺敏感性增加而保持升高。在慢性应激中，下丘脑激活垂体的形式从ACTH释放激素为主变为精氨酸加压素为主，皮质醇水平仍然升高，至少部分原因是皮质醇代谢去路降低。
皮质醇水平的急剧上升有利于促进适者生存，这是战斗/逃逸反应的一部分。然而，长期暴露于应激会导致有益效果减弱和情况逆转，长期暴露于皮质醇会变得适应不良，这可能导致一系列问题，包括代谢综合征、肥胖症、癌症、精神健康障碍、心血管疾病和增加感染机会。某些疾病状态下的神经免疫内分泌调节和基于糖皮质激素的治疗也会涉及这一内容。
要点
下丘脑-垂体-肾上腺轴是使应激反应与昼夜节律调节过程协调同步的关键系统。
下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节是动态的，既有次昼夜节律变化也有昼夜节律变化。
短期和长期应激导致不同的调节机制，包括下丘脑、垂体和肾上腺活动以及皮质醇代谢。
皮质醇的长期升高和非生理模式导致认知、代谢和免疫功能低下。
为了应对应激，身体多种协调机制和动态过程被激活来恢复体内平衡、最终实现生存和更具适应能力的物种进化。20世纪30年代Hans Selye的早期研究（Stress，2012，15, 472–478）认为，交感神经-肾上腺髓质(sympatho–adrenomedullary，SAM)和下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴激活是对身体损伤和劳累以及感知心理威胁的反应，自此，内分泌系统在体内平衡调节中的重要性越来越为人所知。有趣的是，对这些威胁的预期本身就是这些调节系统的一个非常强大的激活因素。稳态过程也与内部和外部的时间周期如明暗周期和体内时钟相互作用。这些内部时钟使身体能够预测环境的定期变化，以确保24小时内的最佳健康状况，从而为生存提供最佳机会。人体应激反应是一种附加的体内平衡机制，目的是在身体受到威胁时动员神经和激素网络，优化认知、心血管、免疫和代谢功能，提供更好的生存机会 (图1)。本文会讨论HPA轴如何帮助实现和维持体内平衡。回答的问题包括：
机体如何利用24小时节律性分泌模式在一天中的不同时间实现适当的组织活动，
机体中更想迅速的次日内几率如何优化组织特异性糖皮质激素信号并维持应激反应系统所需的快速反应。
图1 糖皮质激素对中枢和外周时钟的协调
生物钟
在没有内部或外部应激因素的情况下，生理系统在通过可预测24小时内变化的内部/固有生理时钟以动态方式保持完整性（CK称为“时钟惯性”）。既往以神经为中心的分级控制观点认为，身体节律是由下丘脑视交叉上核(suprachiasmatic nucleus,SCN)发生的主时钟控制。目前认为大多数身体组织中还存在外周时钟，导致各组织存在自身自主转录自动调节反馈回路。SCN和外周时钟中的核心时钟基因是CLOCK和BMAL1。这些基因的激活产生BMAL1与CLOCK或NPAS2形成异二聚体，结合在称为E盒（E-boxes）的启动子元件上，驱动编码周期1-3、隐色素（cryptochrome）1-2和核受体亚家族1-2的基因。然后，产生的蛋白质通过一系列反馈环反馈抑制BMAL1，产生24小时节律，允许一天中以时间依赖性调节下游基因组途径。这种节律性对于体内平衡至关重要。只有当所有生物节律同步时，身体才能表现最佳。然而，随着当前越来越纷杂的生活方式，这种有序的生理调节正在被打乱，这可能导致时序混乱（chronodisruption）。SCN和外周组织中细胞时序发生器（oscillators，振荡器）之间的这种去同步化可以表现为心血管、代谢、认知和免疫功能障碍形式的负面健康结果。
HPA轴和昼夜节律性
HPA轴对生命至关重要，是我们体内平衡调节系统的主要组成部分。该系统的输出是内源性糖皮质激素，在啮齿类动物为皮质酮，而在人类为皮质醇，统称为肾上腺皮质激素。糖皮质激素具有多效而深远的作用，这就是为什么此类制剂在治疗作用上应用如此广泛和成功；然而，这种多效性是一把双刃剑，过量的糖皮质激素会导致诸多不良反应，包括糖尿病、高血压、免疫失调和骨质疏松症，这些表现的极端模型可见于库欣综合征或者长期大量糖皮质激素应用的患者。
糖皮质激素在整个细胞和转录水平上都表现出强大的抗炎功能；
能诱导T淋巴细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞的凋亡。
还调节多种促炎基因，编码细胞因子、趋化因子和与抑制AP1和核因子κB转录相关的炎性酶类。
糖皮质激素还抑制抗原呈递、主要组织相容性复合体II类表达和抗体，并有利于辅助Th1对辅助Th2的反应。
通过细胞死亡和氧化应激影响细胞毒性效应，
通过葡萄糖利用和三磷酸腺苷生产在代谢调节中发挥作用，并与主要神经递质和许多次级神经肽能系统相互作用。因此，糖皮质激素调节情绪和认知，关键例证是学习能力、表现、情绪感知。这些相互作用也成为糖皮质激素治疗如何导致多种效应的例证，包括不必要的副作用，如抑郁症。
CORT（皮质激素）是一种由肾上腺分泌的稳态预期激素。因此，在基础条件下，它以特征性的昼夜分泌模式释放，在苏醒之前达到高水平(活动周期的开始)，随后逐渐下降，直至睡眠或非活动阶段降至低谷(或最低点)，这种模式预测和适应机体需求(图2a)。皮质激素（CORT）每日节律通过从中枢神经系统到下丘脑室旁核(PVN)的间接投射来调节，这种投射在整个周期的非活跃期可抑制ACTH释放激素(CRH)和精氨酸加压素(AVP)的释放。此外，为了对生理、认知和情绪应激源产生适当反应，脑干和边缘系统也通过投射到PVN来调节HPA活性。正中隆起的轴突末端将CRH和AVP释放到垂体门脉系统，在此被转运到垂体并刺激垂体ACTH释放ACTH。ACTH释放到体循环中，一旦到达肾上腺皮质，就会刺激皮质激素的产生。皮质激素经过重新合成并释放回体循环，使其能够到达靶组织并产生其特有的代谢、心血管、免疫和认知效应。皮质激素也通过一个自动调节的负反馈回路起作用，并通过垂体、下丘脑PVN和海马的作用抑制HPA活性。
图2 基础和应激条件下的人体皮质醇超节律性
更进一步的节律控制包括肾上腺的内脏神经神经支配。肾上腺通过PVN自主部分的神经元投射接受自主(交感)神经支配，这改变了肾上腺皮质对ACTH的敏感性，在昼夜节律最低点时反应性降低。皮质激素合成和肾上腺时钟基因功能也受24小时内发生的光敏机制的影响，照射阈值（irradiance threshold）随时间而变化。因此，在完全黑暗环境的小鼠，尽管高强度光在一天中的任何时候都可激活皮质酮，但是在主观白天中低强度光没有效果。因此，肾上腺的反应取决于辐照度和昼夜节律阶段。肾上腺本身也有一个调节ACTH敏感性和类固醇生成的自主时钟，允许它微调自己的稳态控制。最后，外周时钟介导的糖皮质激素受体乙酰化可以降低组织对糖皮质激素的昼夜敏感性。
糖皮质激素受体激活的昼夜节律波动也与多种其他重要的稳态过程有重要的相互作用，包括对糖皮质激素有反应的其他基因的转录活性及其相应的生理输出，如身体活动和体温。例如，在大鼠中糖皮质激素反应性色氨酸羟化酶2，这是一种涉及身体活动、温度和情绪反应的基因，具有昼夜节律性，但这种节律性可被外源类固醇所消除。
应激反应
急性应激
对应激的急性反应是一个随时间变化的动态过程，从刻板行为（惯性行为）开始，然后转变为针对紧张性刺激的目标导向的行为，随后在几秒钟内激活SAM，最后募集HPA轴，在应激开始后15-20分钟出现皮质醇峰值。这些早期反应可提供更多的能量资源，并启动抑制炎症和其他潜在危险反应的更长期和更慢的基因组效应。心脏手术时对急性应激的反应见图2b()。这种反应有一定的特点：
首先，尽管皮质醇水平大大提高，皮质醇分泌的模式仍然是脉冲的。
其次，尽管最初ACTH水平很高，但在皮质醇水平保持上升的同时，ACTH水平迅速下降到基础水平。
尽管ACTH水平下降，但ACTH基础水平的微小变化会引发皮质醇释放的大脉冲，表明肾上腺皮质对ACTH的敏感性迅速增加。这种效应现在已经在大鼠的反向翻译研究中进行论证，并用数学模型进行了补充，这使得动态肾上腺类固醇生成调节网络的重要性得以表征。
慢性应激
作为对慢性应激的反应，下丘脑PVN区AVP与CRH比值发生动态变化，同时对糖皮质激素反馈的敏感性也随之降低。阻塞性睡眠呼吸暂停是慢性应激的一个很好的例子(图2c)。在睡眠呼吸暂停中，每次分泌脉冲期间释放的皮质醇量显著增加，在持续气道正压通气治疗后皮质醇会正常化。在危重患者中，长期应激的最初几天情况有所不同，由于肾上腺对ACTH敏感性的增加和皮质醇合成的增加，应激产生的皮质醇水平增加。而长期危重患者，HPA轴调节发生进一步变化，皮质醇代谢减少成为维持血浆皮质醇水平升高的一个越来越重要的因素。
糖皮质激素信号
糖皮质激素受体(GRs)和盐皮质激素受体(MRs)是CORT的同源胞内核受体。皮质激素（CORT）对MR的亲和力大约是GR的5-10倍。皮质激素与其受体的结合导致基因组转录的反式激活或抑制，以及更快的非基因组效,。非基因信号通过经典受体或膜结合变体介导。膜结合变异体的糖皮质激素亲和力低于其经典的核对应物。人类核MR通常在白天被持续占据，并且只在夜间皮质激素极低水平的情况下才处于非占据状态，而啮齿动物（夜行）则相反。随着皮质激素水平上升至临界阈值(如昼夜节律高峰期间或急性或慢性应激后的情况)，核GR和膜相关MR/GR被占据（结合）。值得注意的是，这种效应的一个例外是下丘脑SCN，它似乎不受循环CORT调节。因此，中枢神经系统是内源性皮质激素不能改变时钟功能的地方。这一特征是由于皮质类固醇受体缺乏还是染色质结构改变尚不清楚。
调控的另一个层次是GR和MR分布的组织特异性。GR存在于整个大脑和外周组织，而MR（盐皮质性激素）定位相对有限，主要发现于心血管组织、肝脏和肾脏以及大脑皮质边缘区。虽然GR存在于整个大脑，但海马、基底神经节、外侧隔和内侧杏仁核神经元会呈现高MR:GR比率。由于这些区域不表达11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD)2型(见后，此酶主要在MR局部将皮质醇失活而避免皮质醇与MR结合发挥作用)，即使在昼夜节律最低点，MR也持续被占据，并且当皮质激素水平响应应激性刺激而升高时，是GR和低亲和力膜结合MR的快速作用非基因组响应做出响应。这种反应有助于个体通过增强细胞水平的突触可塑性来应对应激源，从而以改变决策、注意力偏向和风险评估的形式，导致行为改变。尽管其他大脑区域仍然可以对皮质的变化做出反应，但这只能通过其基因组和非基因组GR来实现。因此，受体分布的这种区域特异性将改变皮质类固醇信号，包括应激反应的激活和终止，并可能对促进长期持久的适应性保护机制很重要，如战略规划和记忆储存与巩固。
其他层次的监管控制是通过CORT的可用性产生的。皮质激素（CORT）是高度亲脂性的，这意味着在基础条件下，90%的皮质激素与高亲和力、有限容量的蛋白质载体皮质类固醇结合球蛋白(CBG)紧密结合。大约4-5%与白蛋白松散结合，其余5%的皮质激素是游离的，并具有生物活性。CBG水平受多种不同因素控制，如遗传变异、肝脏和甲状腺功能、营养状况、炎症和应激。此外，CBG在相当低的皮质激素浓度下饱和，包括在昼夜节律高峰时所发现的基础(非应激)水平下。与皮质激素相似，CBG表现出稳态昼夜变化，其结果是在昼夜节律高峰期间游离皮质激素的比例更高(因此具有生物活性)，这突出游离皮质激素的昼夜分布和对应激的反应。CBG还充当特定目标部位(如炎症部位)的载体，甚至充当在温度升高的部位释放皮质激素的蛋白质热电偶（温控释放，即温度高游离比例达）。因此，CBG浓度对皮质激素的生物利用度及其在组织水平上的作用能力非常重要。
CORT的代谢清除通过两种机制发生：
肝酶降解；
1β-HSD的两种同工酶的细胞内代谢，这两种同工酶催化活性CORT和惰性形式皮质醇(人)和11-脱氢皮质酮(啮齿动物)的相互转化。
11β-HSD 1型主要是一种还原酶，催化活性糖皮质激素的再生，增强CORT的细胞作用。它广泛表达于肝脏、脂肪组织、肌肉、胰岛、成人大脑、炎症细胞和性腺。因此，11β-HSD 1型增加了皮质激素的组织水平，被认为是调节组织对皮质激素敏感性的主要因素，特别是在可增加11β-HSD1型活性的条件下，如内脏型肥胖。此外，11β-HSD 1型被认为介导了皮质激素过度的许多认知和代谢效应。例如，啮齿类动物11β-HSD 1型缺乏可预防年龄相关和应激相关的认知下降，而转基因过度表达会加剧认知障碍。另一种亚型，11β-HSD 2型，是一种高亲和力脱氢酶，抑制糖皮质激素的活性，在肾脏中尤为重要，它保护盐皮质激素受体免受高得多的皮质醇浓度的激活。需要更多的研究来确定皮质醇和可的松的组织比率在应激下会如何变化，以及这是否会提供另一种机制来保护机体稳态。
超日节奏（短于昼夜节律的亚节律）
在昼夜节律的基础上，有一个复杂而动态的超昼夜节律（Ultradian rhythm），由ACTH和皮质醇分泌的离散脉冲组成(图2a)。这种脉冲模式的频率约为60-90分钟，在昼夜节律峰处脉冲幅度和频率增加。ACTH和皮质醇的分泌模式受多种因素的影响，包括遗传、性激素、表观遗传影响、环境应激和年龄，这导致个体差异。与昼夜节律不同，超昼夜节律的起源不是来自中枢神经系统的调节；患有SCN病变的啮齿动物表现出单独的昼夜节律性丧失，但是皮质激素的潜在搏动性（超日节律）仍然存在。超日节律也不会像我们从下丘脑中央的“脉冲发生器”中预期的那样出现，因为CRH的脉冲不会诱发ACTH和CORT的下游脉冲。因此，数学建模技术被使用，预测超日节律有下丘脑下起源。肾上腺皮质上的ACTH和垂体ACTH分泌细胞上的皮质醇之间存在动态前馈-反馈交流，共同驱动超日律性，ACTH激活肾上腺黑皮质素2受体、糖皮质激素生物合成和皮质醇释放之间存在自然延迟(图3)。这一预测随后在大鼠模型中得到证实。
图3 下丘脑-垂体-肾上腺轴示意图，显示天然的肾上腺内建延迟
从垂体释放后，ACTH(ACTH)与肾上腺黑皮质素2受体(MC2Rs)结合。在这里，天然内在延迟会发生；MC2R结合导致胆固醇摄入增加，胆固醇是所有类固醇激素的前体。胆固醇然后在被运输到线粒体之前经历一系列生物合成步骤，经历羟基化和随后皮质醇释放到循环中
肾上腺本身优先响应波动的ACTH信号；在内源性ACTH被外源性糖皮质激素抑制的啮齿动物中，脉冲式ACTH输注导致脉冲式皮质酮分泌，而相同总剂量的持续ACTH输注导致无反应。此外，肾上腺有自己的内部前馈-反馈系统，可增强对ACTH水平快速变化的反应，使肾上腺对ACTH水平的波动敏感，从而导致皮质激素变化。
激素波动的影响
激素水平的昼夜节律和超昼夜波动都很重要。5%至20%的细胞在基因表达的几乎每个阶段都显示出明显的昼夜节律波动，并且昼夜节律波动与重要的生物学效应有关。在转基因小鼠中，如果在运动学习任务中给予昼夜节律峰值水平的皮质激素，这些小鼠表现出运动技能记忆的增强。这种效应继发于通过LIM激酶信号传导的快速GR介导的非基因机制，该机制增加新神经元棘数量。随后需要低谷值的皮质激素来保持和稳定记忆。这种保持和稳定包括通过MR介导的改变基因表达途径来“修剪”老的神经树突棘，这意味着学习和记忆的可塑性需要昼夜节律波动。事实上，临床上这种现象并不少见；在接受糖皮质激素治疗的患者和库欣综合征患者中，糖皮质激素水平长期升高和/或无波动的两种情况下，学习和记忆能力都有明显障碍。
目前的理解，昼夜节律性只是冰山一角，功能上重要的动态变化可以在比简单的昼夜节律变化更短的时间内看到。在HPA轴上，超昼夜节律激素对生理基因功能至关重要。根据激素表现，在体外和体内可以看到非常不同的基因激活模式。糖皮质激素水平的超昼夜振荡导致一种称为基因脉冲的现象(图4a)。这种现象是内源性糖皮质激素特有的，因为合成糖皮质激素在GR处具有长结合特性，不能循环切换。随着皮质激素水平的升高，如内源性糖皮质激素脉冲性所见，糖皮质激素结合和激活发生在核易位、二聚化和与启动转录的DNA糖皮质激素反应元件的相互作用之后。接下来，GR和转录因子在染色质上和染色质外快速循环。一旦脉冲终止，皮质激素水平下降，糖皮质激素从DNA中分离出来，释放回核质中，准备对下一个皮质激素脉冲作出快速反应。如果使用与上述过程相同剂量的皮质激素（CORT），但为均一（浓度）呈现模式，而不是脉冲呈现模式，基因组反应性可导致转录活性与上述过程不同，基因反应也存在差异(图4b)。除了经典的糖皮质激素反应元件依赖性相互作用外，GR还可以与多种其他转录因子相互作用，并通过蛋白质-蛋白质相互作用和染色质重塑影响转录。这些激素波动模式依赖性相互作用对基于持续暴露于糖皮质激素的治疗有严重影响，并可能导致这些药物的副作用。
图4 基因脉冲的重要性
a. 在肾上腺切除的大鼠中，每小时的皮质酮脉冲导致相似的关联模式——糖皮质激素受体的解离动力学——脱氧核糖核酸结合和时钟基因Per1新生核糖核酸的下游循环募集和脉冲释放。合成糖皮质激素治疗看不到这种效果。
b. 超日节律和持续皮质酮治疗对GR调节基因Tsc22d3的转录有不同的影响。此处，脉冲显示了基因折叠诱导的脉冲模式，而持续输注诱导恒定的核糖核酸释放。
c. 切除肾上腺的大鼠接受脉冲皮质酮(50纳克/毫升或100纳克/毫升峰值)或恒定皮质酮(12小时恒定输注，50纳克/毫升)。然后他们经历了10分钟的噪音应激。分析了c-fos基因在不同脑区的表达。垂体、杏仁核、海马和室旁核有不同的反应。显示的效果取决于糖皮质激素脉冲的相位和振幅，这表明根据暴露模式，在应激电路中可以看到不同的反应。
d. 健康的男性志愿者接受了甲吡酮化学肾上腺切除术。在一项交叉试验设计中，他们接受氢化可的松替代疗法(每日总剂量20毫克)，作为标准口服(每日三次)、持续昼夜皮下输注或持续脉冲皮下输注5天。在第5天，参与者在执行面部表情识别任务时接受了功能MR成像(功能MR成像)(FERT)。血氧水平依赖(BOLD)成像显示，依赖于糖皮质激素呈现的脉冲或非脉冲模式，注意力偏向和情绪面孔识别有不同的反应。脑岛、纹状体和杏仁核内的交流网络也因表现为搏动或非搏动而不同。C:控制；P:诱导；W:退出。
下游、恒定和脉冲模式的CORT导致不同的神经元和行为反应。例如，噪声应激诱导杏仁核、海马和下丘脑PVN区的c-fos神经元激活。有趣的是，脉冲相位对这种反应至关重要。如果噪声是在脉冲上升阶段发出的，杏仁核中的c-fos反应就会增加(图4c)。这种效应与对应激性刺激的不同行为反应平行。重要的是，该效应伴随秒冲相位依赖模式可重复出现，在这一过程可在激进行为或新行为中记录到，同时可在快速HPA负反馈的神经内分泌机制中观察到。人类转化译研究也发现了类似的结果(图4d)。健康男性志愿者在每日总剂量相同的情况下，使用甲吡酮阻断和替代内源性糖皮质激素阻断方案，并使用昼夜节律或超昼夜皮下氢化可的松或标准口服氢化可的松疗法(每天三次)进行替代治疗，表现出依赖于皮质醇模式的认知和行为效应的改变。具体来说，缺乏生理脉冲与睡眠质量差、工作记忆能力差、识别准确性改变以及朝向或远离情绪面孔的注意力偏差有关。
应激和疾病
应激是破坏或威胁体内平衡的任何刺激。应激反应即机体针对应激的反应，是一种机制，通过HPA轴、中枢和外周自主神经系统以及免疫系统之间的复杂相互作用，可以恢复体内平衡过程并促进自我保护。HPA轴通过快速释放皮质激素（CORT）来响应应激。由于皮质激素是高度亲脂性的，不是预先储存在囊泡中，而是作为ACTH的反应重新合成。在长期应激期间，ACTH和肾上腺皮质激素分泌之间有分离的趋势，主要是通过肾上腺对ACTH敏感性增加，或非ACTH介导的机制而实现。在接受心脏手术的患者中可以看到这种效果，这些患者表现出肾上腺反应的显著变化(图2b)。动物体内的反向翻译研究表明，这种转变继发于肾上腺内刺激和抑制信号通路调节的变化。在炎症性肠病和病毒感染模型中，白细胞介素-6和ACTH非依赖免疫途径也与这种分离有关。
在应激条件下，皮质激素水平的迅速升高，通过促进糖异生和抑制胰岛素产生以及抑制血管收缩，增加了补充能量储存的可用性，这有助于血液输送到肌肉和大脑。核心是，大脑皮层促进决策和警觉，刺激认知功能。皮质激素也有促炎作用，导致对感染的反应增加。长期暴露于应激会导致上述有益效果的逆转，长期暴露于皮质醇会变得不适应，从而导致一系列症状和疾病状态，包括代谢综合征、肥胖症、癌症、精神健康障碍、心血管疾病和感染易感性的增加。
关于免疫功能，适应性免疫系统和先天免疫系统的组分在水平和功能上都经历昼夜变化，以优化对病原体的反应和恢复。在免疫细胞的不同亚群中，包括巨噬细胞和淋巴细胞，也发现了自主昼夜节律钟。皮质激素对免疫系统也有多种作用。由于类固醇的作用或糖皮质激素抵抗发生，皮质激素长期增加会增加感染的易感性。长期暴露于促炎细胞因子的释放，慢性应激会损害GR功能。事实上，细胞因子(及其信号通路，包括但不限于丝裂原活化蛋白激酶、核因子κB和环氧化酶)抑制GR功能。这种抑制的潜在机制包括GR易位的破坏、GR-DNA结合、GR-炎症介质相互作用和GR磷酸化状态的改变。糖皮质激素抵抗反过来会干扰同一促炎细胞因子的HPA下调，并造成恶性循环。因此，在普通感冒时，所导致的促炎反应可导致对上呼吸道疾病的症状和体征的过度反应。
长期暴露于CORT还会增加血糖水平，刺激脂肪细胞前体成熟，从而导致肥胖。脂肪组织现在被视为一种活跃的内分泌组织，而不是被动的能量储存，因为会产生多种激素和调节因子。这些分泌水平反过来反映脂肪细胞的代谢状态，并与脂肪组织和大脑以及其他器官之间的稳态连接相互作用，这些器官共同控制能量摄入和消耗。肥胖还通过肿瘤坏死因子和白细胞介素-6与慢性低度炎症相关。肿瘤坏死因子抑制细胞内胰岛素信号通路，白介素-6促进动脉粥样硬化以及葡萄糖和脂质的代谢，所有这些都与HPA轴相互作用。对一个日益普遍的应激相关问题--睡眠剥夺--的研究证实CORT谷值水平升高，这是胰岛素抵抗的另一个危险因素。从行为上而言，长期睡眠不足与食欲和能量消耗增加有关。慢性皮质激素暴露也刺激大脑中边缘奖赏通路，导致可口食物如蔗糖溶液的摄入增加。此外，瘦素和ghrelin水平可能刺激进食增加。在长期应激下，人们认为这两种激素不再能准确地发出热量需求信号。这种情况的影响是对可用得出能量存储不足的错误解读。这种效应会与促炎细胞因子水平的增加相结合，由此也可解释慢性应激和时序紊乱与代谢并发症的发生的相关性。
皮质醇增多症也与情感障碍有关。数学建模技术表明，患有重度抑郁症的个体皮质醇分泌紊乱，每一次脉冲中皮质醇的质/量增加，脉冲频率增加。长期以来，已知患有重度抑郁症的患者表现出糖皮质激素抗性，表现为内源性皮质醇分泌对地塞米松和地塞米松-CRH抑制试验的抑制抗性，其结果可以预测临床结果。长期暴露在应激下会导致一定程度的边缘系统萎缩，这是情绪调节的关键区域。这种效应也与免疫功能密切相关；应激诱导的促炎细胞因子，包括白细胞介素-1β、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子，与啮齿动物抑郁症模型和抑郁症患者的抑郁行为有关。这种联系背后的机制是复杂的。炎症和糖皮质激素信号可能作用于相同的过程，导致累积性损伤，或者糖皮质激素的双重促炎和抗炎作用破坏大脑的免疫系统，有利于炎症作用。在抑郁症患者中，由于凋亡敏感性增加，加上糖皮质激素反应性受损和对适当神经内分泌或免疫刺激反应的脑转运能力降低，可能导致T细胞利用率降低。应激也能增强核因子κB的活化；事实上，应激性快感缺乏症与NF-κB活性增加直接相关。有趣的是，抗抑郁药能增强GR功能并抑制细胞因子途径。
糖皮质激素的这些作用通常被认为仅仅由于血液中高水平。然而，这个理论可能过于简单化。在原发性皮质功能减退(或Addison病)中，患者接受我们通常认为是最佳的氢化可的松替代治疗，每天三次，以模拟昼夜节律。尽管努力进行生理替代，但这些患者因心血管疾病、传染病和癌症导致的死亡率增加，且并发疲劳和无法集中精力的情况增加。这种治疗未能在（清晨）苏醒前提供预期的皮质醇上升，因此造成昼夜节律的改变，同时也导致中午皮质醇的短期非生理水平。患者免疫反应已经改变，表现为循环单核细胞和自然杀伤细胞的昼夜节律模式改变、自然杀伤细胞功能受损和低甲基化CD4+ T细胞。为了纠正这些不良结果，改良和双重释放制剂，以及连续泵和脉冲泵(脉冲研究；ISRCTN67193733)制剂正在试验中。初步结果令人鼓舞，昼夜节律特征更密切反映导致时钟基因功能的改变、免疫功能改善和生活质量改善。这些问题不仅局限于内源性皮质激素，还包括合成糖皮质激素。这是一些最广泛的处方药物，但是，尽管具有临床疗效，超过四分之三的患者即使在被认为是相当低的剂量下也会经历副作用。慢性糖皮质激素治疗还可以在糖皮质激素反应性疾病(如哮喘或类风湿性关节炎)的易感患者中诱导糖皮质激素抵抗。
结论
稳态过程是动态调整和相互影响的。随着社会快速发展及社交媒体使用和人际交往变化，人类许多进化上的适应过程有变为不适应的危险。如果我们要理解与应激相关的人类疾病的日益流行，需要回到首要原则，不仅要理解调节生理活动和激素分泌模式的机制——尤其是在睡眠期间的谷值——还要理解为什么皮质激素对维持健康很重要。如果我们想要追求最佳个体化医疗目标，不仅需要设计方法来检测全天激素代谢和免疫功能的动态基础模式，还需要设计新的治疗干预措施来抵消环境相关和/或应激相关疾病的原因。
内分泌代谢病疾病 @CK医学科普
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