重磅盘点，癌症探索的14个里程碑式突破
文章导览
癌症是全球主要的死亡原因，是人类最可怕的杀手之一，2020年导致了接近1000万人的死亡。尽管癌症仍是难以治愈的疾病，但近年来癌症患者的生存率有了很大的提高。2020年12月10日，Nature milestone系列推出Cancer Milestones子系列文章以称赞二十年来在基础、转化和临床研究的一些突破，这些里程碑彻底改变了我们对癌症的理解和治疗方式。
在肿瘤中发现线粒体复合物II的突变
2000年，一项研究在遗传性副神经节瘤患者中发现编码琥珀酸脱氢酶（SDH，也称为线粒体复合物II）亚基的基因的种系功能丧失突变。SDH 是三羧酸 (TCA) 循环的一个组成部分，在线粒体呼吸中起关键作用。这是首个表明编码SDH亚基的功能丧失突变与肿瘤关联的研究，显示了其肿瘤抑制作用与线粒体呼吸缺陷对肿瘤形成的作用。详见《Mutations in SDHD, a Mitochondrial Complex II Gene, in Hereditary Paraganglioma》文章。
Milestone 1
肿瘤对靶向药的耐药途径
2001年，研究人员发现一些患者对靶向抑制BCR-ABL的伊马替尼的耐药途径：BCR-ABL融合基因的扩增、过度表达；BCR-ABL发生关键结合位点的突变，使其与伊马替尼结合力下降。
同年，Leland Hartwell、Tim Hunt 和 Paul Nurse 因“发现细胞周期的关键调节因子”而获得诺贝尔生理学或医学奖。
详见 https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2001/press-release/
2003年，一项针对美国超过 900,000 名成年人的大型流行病学研究发现，肥胖与所有癌症以及特定肿瘤类型的更高死亡率之间存在关联。
详见《Overweight, Obesity, and Mortality from Cancer in a Prospectively Studied Cohort of U.S. Adults》
首个表观遗传疗法
阿扎胞苷是一种 DNA 甲基化抑制剂和开创性的表观遗传疗法，于2004年，成为第一个获得FDA批准用于治疗骨髓增生异常综合征的药物。
详见 《Approval Summary: Azacitidine for Treatment of Myelodysplastic Syndrome Subtypes》
首个抗血管生成药物获批
同年，FDA 批准贝伐单抗（一种靶向血管内皮生长因子的单克隆抗体）用于治疗晚期结直肠癌。这是抗血管生成药物首次获批用于治疗癌症。
详见 《Bevacizumab plus Irinotecan, Fluorouracil, and Leucovorin for Metastatic Colorectal Cancer》
Milestone 2
液体活检追踪癌症
Cristofanilli等人2004年发表的研究显示，在开始全身治疗之前，患有转移性乳腺癌的女性血液中循环上皮细胞的数量明显高于未患乳腺癌或患有良性乳腺疾病的女性。研究人员确定了这些差异的预后价值。细胞计数高于既定阈值的患者的无进展生存期和总生存期显著缩短。这项研究首次证明循环肿瘤细胞计数对癌症患者分层的临床意义。
Milestone 3
癌症预防兴起
2004年，Harper 等人的一项试验首次证明接种人乳头瘤病毒 (HPV) 疫苗可能会降低宫颈癌风险。
Milestone 4
合成致死疗法出现
2005年，Alan Ashworth 小组与 KuDOS Pharmaceuticals Ltd. 以及 Thomas Helleday 和 Nicola Curtin 小组合作进行的两项具有里程碑意义的研究表明，具有肿瘤抑制基因 BRCA1 和 BRCA2 突变的人类癌细胞对聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂敏感。
Milestone 5
癌基因诱导衰老
同年，四个研究组研究发现在几种小鼠和人类癌前组织中存在致癌基因诱导的衰老。这些研究表明，致癌基因诱导衰老的潜在途径取决于肿瘤组织和致癌损伤。
Milestone 6
代谢转变并非癌症产生根本原因
Warburg 认为癌症的起源纯粹是基于代谢改变。我们今天知道，Warburg 并不完全正确：致癌信号转导从根本上促进了恶性转化，部分是通过调节新陈代谢。
癌症基因组图谱发表第一份中期分析报告
癌症基因组图谱（TCGA）是一个大型癌症基因组学项目，旨在对来自 33 种癌症类型的 20,000 多个匹配的肿瘤和正常样本的癌症相关突变进行编目。2008年，第一次中期分析报告了他们的胶质母细胞瘤研究的结果。
详见《Comprehensive genomic characterization defines human glioblastoma genes and core pathways》
Milestone 7
癌症基因组测序
Ley等人于 2008 年发表了第一个癌症全基因组序列，该序列来自一名50多岁患有急性髓性白血病的女性。
结直肠癌类器官
2009年，研究人员利用来源于肠隐窝的单个干细胞或单个隐窝结构产生“类器官”。肿瘤类器官的发展促进了许多癌症类型的基础和临床前研究。
详见 《Single Lgr5 stem cells build crypt-villus structures in vitro without a mesenchymal》
Milestone 8
释放免疫系统抵抗癌症
CTLA-4 抗体Ipilimumab，于2010年成为首个获得 FDA 批准的免疫检查点抑制剂（ICI），验证了 James Allison 最初提出的免疫治疗方法。
Milestone 9
工程改造T细胞
过去二十年的多项研究表明，CAR-T细胞和TCR-T细胞具有临床活性，推动过继细胞治疗领域迅速发展，尤其是在B细胞恶性肿瘤中取得显著效果。
利用筛查降低肺癌死亡率
2011年的一项针对5万多名肺癌高危人群的研究表明，用低剂量螺旋计算机断层扫描检查可以降低肺癌死亡率。
详见《Reduced Lung-Cancer Mortality with Low-Dose Computed Tomographic Screening》
免疫系统清除衰老细胞
同年，一项研究引入了“衰老监测”的概念，其中癌前衰老肝细胞被肿瘤抗原导向的免疫反应清除。
详见《Senescence surveillance of pre-malignant hepatocytes limits liver cancer development》
Milestone 10
癌症的表观遗传驱动因素
2012年，两项开创性研究揭示了儿童高级别胶质瘤（包括胶质母细胞瘤）中存在影响组蛋白 H3 基因的突变。进一步的研究证实，某些儿科肿瘤通常包含H3基因的杂合错义突变。
Milestone 11
肿瘤细胞克隆的多样性
同年，Gerlinger等人直接证明实体瘤内的多个遗传相关亚克隆及其系统发育关系。这项研究推动了对肿瘤的认知转变——从线性癌症进化到树状癌症进化。
单个肿瘤细胞的全长单细胞 mRNA 测序
Smart-seq 是一种从单细胞生成高覆盖率转录组的方法，用于分析黑色素瘤患者循环肿瘤细胞的全长信使 RNA 转录组。该研究开启了对单个细胞进行全基因组转录组分析的可能性。
详见 《Full-length mRNA-Seq from single-cell levels of RNA and individual circulating tumor cells》
代谢物消耗可以具有抗肿瘤作用
2012年的一项研究表明，缺乏 p53 的细胞对丝氨酸消耗非常敏感，因此表明通过饮食改变或药理学方法去除这种氨基酸可能具有治疗 p53 缺陷肿瘤的治疗潜力。
（Serine starvation induces stress and p53-dependent metabolic remodelling in cancer cells）
Milestone 12
靶向Undruggable靶点
由于在识别 RAS 抑制剂方面缺乏成功，许多人称 RAS 无法成药。然而 Kevin Shokat 的实验室开发了 KRAS G12C 突变体的抑制剂，针对非小细胞肺癌中最普遍的 RAS 突变之一。
Milestone 13
肠道菌群对肿瘤治疗的影响
Laurence Zitvogel 和 Giorgio Trinchieri 小组的两项开创性研究阐明了肠道微生物群可能通过免疫系统影响宿主对癌症治疗的反应。
癌症大爆炸理论
2015年的一项结直肠癌基因组学研究提出了一种肿瘤进化模型，其中肿瘤生长主要由早期的突变“大爆炸”驱动，该“大爆炸”产生大量克隆，且未受到严格的选择作用。
详见 《A Big Bang model of human colorectal tumor growth》
在健康组织中发现的驱动突变
同年，对来自 4 个个体的 243 份暴露在阳光下的健康皮肤的活检进行测序，结果表明体细胞突变的负担很高，包括已知会导致皮肤癌的突变。
详见《High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal human skin》
FDA 批准纳武单抗和伊匹单抗治疗BRAF野生型转移性黑色素瘤
2015年，FDA 宣布加速批准首个免疫疗法组合——易普利单抗（CTLA-4抗体）和纳武单抗（PD-1抗体）——用于治疗 BRAF 野生型转移性黑色素瘤。
详见《Nivolumab and Ipilimumab versus Ipilimumab in Untreated Melanoma》,《 Combined nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab alone in patients with advanced melanoma: 2-year overall survival outcomes in a multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial》
2016年，FDA 批准Atezolizumab治疗膀胱癌，Atezolizumab 是一类新的 PD-L1抑制剂，已被 FDA 批准用于治疗尿路上皮癌。
详见《FDA approves new, targeted treatment for bladder cancer》,《Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial》
Milestone 14
癌症领域的AI革命
2017年，Esteva等人在计算机视觉应用于癌症检测领域发表具有里程碑意义的研究。
FDA 批准 pembrolizumab 用于微卫星不稳定肿瘤
2017年，FDA 批准 pembrolizumab（一种 PD-1 单克隆抗体）用于治疗不可切除或转移性微卫星不稳定或错配修复缺陷的实体瘤。这是首次批准仅基于肿瘤基因组学而非肿瘤起源的治疗方法。
详见《FDA grants accelerated approval to pembrolizumab for first tissue/site agnostic indication》,《Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade》
FDA 批准 enasidenib 治疗急性髓系白血病
同年，FDA 批准 enasidenib 用于成人复发或难治性急性髓系白血病患者。该药物是第一个被批准用于临床的突变异柠檬酸脱氢酶 2 抑制剂，通过阻断代谢物 2-羟基戊二酸的生成来促进细胞分化（而不是细胞死亡）。
详见《FDA approves new targeted treatment for relapsed or refractory acute myeloid leukemia》, 《Enasidenib in mutant IDH2 relapsed or refractory acute myeloid leukemia》
James P. Allison 和 Tasuku Honjo 因“发现通过抑制负免疫调节来治疗癌症”而获得2018年诺贝尔生理学或医学奖。
针对多发性骨髓瘤 B 细胞成熟抗原的 CAR T 细胞疗法 I 期临床试验
2019年，针对 B 细胞成熟抗原的 CAR T 细胞疗法 (bb2121) 的 I 期临床试验显示出可接受的毒性特征和复发或难治性多发性骨髓瘤的抗肿瘤活性迹象。该试验和其他试验表明使用 CAR T 细胞靶向 CD19 以外的抗原的临床效用。
详见《Anti-BCMA CAR T-Cell Therapy bb2121 in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma》
全基因组的泛癌分析
2020年，ICGC/TCGA 全基因组泛癌分析项目报告了全基因组测序数据和对 38 种肿瘤类型的 2,600 多个肿瘤-正常组织对的综合分析。
详见《Pan-cancer analysis of whole genomes》
靶向 CD19 的 CAR NK细胞治疗 CD19 阳性淋巴肿瘤的 I/II 期临床试验
一项针对 11 名复发或难治性 CD19 阳性癌症患者的 I/II 期试验发现，大多数患者对靶向 CD19 的 CAR 自然杀伤 (NK) 细胞有反应，并且几乎没有显示出主要的毒性作用。该试验说明了 CAR 表达对非 T 细胞的治疗潜力，并表明基因工程同种异体 NK 细胞可用作“不用定制”癌症疗法。
详见 《Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors》
结语
近十年来，人们对癌症的理解以惊人的速度进步。支持肿瘤发展的遗传学(milestones 7,11)和表观遗传学(milestone 10)的异常变化被接连地发现。肿瘤细胞为了打破细胞固有的(milestones 5,6)、组织特异的增殖屏障并恶性迁移到其他位点，而采用的适应性改变被更深入地认识。在肿瘤细胞所处的组织和由微生物建立的微环境 (milestone 13)中，人们能以前所未有的规模和分辨率描述癌细胞。
这些新的发现推动了新疗法的产生发展，尤其是免疫疗法(milestones 8,9)。与手术、化疗、放疗和不断发展壮大的靶向治疗(milestones 4,12)一道，免疫疗法目前是癌症治疗的重要组成部分。
我们希望这些里程碑能够激发人们对癌症研究的热情。我们期待解决目前研究尚不足的癌症分型问题的新方法。期待对肿瘤耐药(milestone 1)和癌细胞转移（导致多数癌症患者死亡的过程）的理解进一步深入。也希望技术的创新驱动产生新而有效的癌症检测和监控策略(milestones 2,14)。从预防(milestone 3) 到诊断治疗，我们必须保证没有一个癌症患者被落下。
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