纳武利尤单抗三线治疗持续CR！PD-L1表达或使免疫治疗成难治肝胆肿瘤的“救命稻草”
肉瘤样肝细胞癌(SHC)是一种罕见的肝细胞癌(HCC)亚型，以混合上皮和间充质肿瘤为特征。手术切除是SHC的主要治疗方法；然而，这种恶性肿瘤的复发率很高，且对晚期SHC的有效治疗非常有限，因此，SHC的预后较传统HCC差。靶向程序性细胞死亡1 (PD-1)/程序性死亡配体1 (PD-L1)的免疫检查点抑制剂(ICIs)在治疗多种实体癌症如黑素瘤、淋巴瘤和肺癌方面取得了重大突破。然而，它们治疗SHC的有效性还没有得到充分的证明。在此，我们报告了一例晚期SHC患者，用抗PD-1抗体治疗后达CR。
纳武利尤单抗三线治疗持续CR达8个月！
1、患者就诊过程及整体情况
患者，男，54岁，因肝区不适10天入院，既往有慢性HBV感染，接受抗病毒治疗。患者同时伴有乙型肝炎肝硬化，门静脉高压症和II型糖尿病。
实验室检查：血浆肿瘤标志物水平，包括甲胎蛋白（AFP）和肝功能均正常。
MRI检查：腹部超声检查发现一个实体瘤，被认为是肝癌（38 mm×35 mm），占据了肝脏的4/8段。腹部动态对比增强磁共振成像（MRI）显示肝脏4/5/8（45 mm×41 mm）节段有病变，并有多个卫星结节。病变侵犯了肝中静脉。MRI还显示出肝硬化和门脉高压。在PET-CT上未观察到肝外转移。
免疫组化（IHC）：细胞角蛋白（CK，+），波形蛋白（+），肝细胞抗原（-），精氨酸酶1（-），细胞角蛋白7（+），细胞角蛋白19（CK19，部分+），细胞角蛋白18（ CK18，+），细胞角蛋白8（CK8，+），Glypican-3（-），CD34（血管+），乙型肝炎表面抗原（-），多克隆癌胚抗原（-），谷氨酰胺合成酶（部分+）和Ki -67（30％）。
病理确诊：肉瘤样肝细胞癌（SHC）伴有卫星结节，神经系统浸润，并且没有明确的血管内血栓形成。
2、抗肿瘤治疗经过
（1）两次手术后仍有淋巴结转移
术前检查后，该患者接受了4/5/8肝段切除术，术后病人恢复良好。然而，术后4个月后，CT扫描发现肺门淋巴结有肿瘤复发。进行淋巴结清扫术以切除扩大的肺门淋巴结，病理显示有SHC转移。第二次手术后一个月，CT扫描显示纵隔淋巴结有新转移。
（2）索拉非尼一线治疗
由于患者被诊断为患有晚期疾病，因此开始用索拉非尼（0.4 g，bid）进行口服靶向治疗。纵隔淋巴结转移逐渐扩大。此外，患者在第二次手术12个月后，由于增大的纵隔淋巴结受到压迫，出现明显的胸闷。
（3）仑伐替尼二线治疗
该患者随后转用仑伐替尼作为二线治疗。然而，2个月后，病人出现严重黄疸，CT扫描显示肝脏病变复发，并压迫胆管。在腹腔内也发现了新的转移。实验室血液检测显示血清丙氨酸转氨酶水平升高(ALT；126 U/L，正常范围0-40 U/L)，天门冬氨酸转氨酶升高(AST;89 U/L，正常范围0-40 U/L)，总胆红素升高(142.8 mol/L，正常范围0-17.1 mol/L)。经皮肝穿刺胆管引流术治疗黄疸，患者的ECOG评分为2分。
免疫治疗前后计算机断层扫描：A-C:电脑断层扫描显示纵隔淋巴结转移，复发的肝病变导致胆管受压，腹腔出现新的转移病灶;D-F:接受nivolumab治疗后，转移灶显示完全应答。此外，胆管的压迫减轻。
（4）纳武利尤单抗三线治疗达CR
将手术期间收集的组织样品进行下一代测序，以确定精准治疗是否是SHC治疗的选择。结果显示，肿瘤突变负担（TMB）为2.3 Muts / Mb，微卫星状态稳定。IHC结果显示组织样品的PD-L1肿瘤比例评分（TPS）为60％，表明PD-L1高表达。基于这些发现，在患者的同意下进行了免疫治疗。首先，患者接受了纳武利尤单抗（3 mg/kg，Q3W）。经过两个疗程的免疫治疗后，进行了后续CT扫描，发现肝脏内有复发性病变，腹腔转移，纵隔淋巴结缩小至无法检测的水平。在第6个疗程的纳武利尤单抗治疗后，由于严重咳嗽，患者再次被转诊至医院。CT扫描证实该患者由于免疫疗法而出现了间质性肺炎。
皮质类固醇治疗间质性肺炎前后的CT扫描A: CT显示PD-1抑制剂引起的双侧间质性肺炎;B: CT显示肺炎经皮质类固醇治疗减轻。
由于间质性肺炎的发展，停止纳武利尤单抗治疗，间质性肺炎在使用皮质类固醇(脉冲甲基强的松龙)治疗后得到缓解。在最近一次随访时，患者已经持续完全缓解8个月。
据研究人员所知，这是第一例通过免疫疗法成功治疗的晚期SHC。我们推测，该患者免疫治疗的效果可能与PD-L1的高表达（TPS = 60%）有关。
PD-L1表达或成难治性肝胆肿瘤患者免疫用药最大希望！
PD-L1表达水平可作为预测PD-1/PD-L1单抗疗效的标志物，因为肿瘤细胞PD-L1表达水平越高，就意味着肿瘤通过PD-1/PD-L1信号通路、而非其他信号通路发生免疫逃逸的可能性就越高。
在非小细胞肺癌的临床实验中，人们发现，如果肿瘤组织中PD-L1的表达率超过50%，PD-1抑制剂可以作为首选治疗方法治疗肿瘤，而如果PD-L1的表达率＞1%，免疫检查点抑制剂可以使一线化疗失败的肺癌患者获益。对于PD-L1表达的难治型肝胆肿瘤患者，免疫治疗或成为救命稻草！此前，我们也报道过一例胆管癌患者，NGS检测显示PD-L1阳性及BRCA突变，接受免疫联合靶向治疗后持续完全缓解9个月！
该患者在手术后接受了3年过继免疫治疗，随访复查发现疾病进展。随后进行二次二次手术切除，但术后仍然复发。基因检测显示，患者存在BRCA1突变，显示可能对对奥拉帕尼敏感。此外，检测到患者肿瘤组织的PD-L1的肿瘤比例评分（TPS）为5％，表示阳性但低表达。患者于2019年1月11日-2019年10月份行奥拉帕利（400 mg，每日两次）联合帕博利珠单抗（100mg Q3W）治疗。通过肝MR + DWI + PWI和胸部增强CT对靶病变的测量进行评估，基本上每2个月进行一次检查。2019年10月9日，CEA，AFP，CA-125和CA19-9水平正常，常规血常规，凝血功能，肝肾功能正常。ECOG评分从1改善到0。奥拉帕尼联合帕博利珠单抗治疗该肝内胆管癌患者，CR持续时间长达9个月。
参考资料：
1、Achievement of complete response to nivolumab in a patient with advanced sarcomatoid hepatocellular carcinoma: A case report
2、Olaparib and Pembrolizumab Treatment for BRCA1-Mutated and PD-L1-Positive Intrahepatic Cholangiocarcinoma Recurrence and Metastasis: A Case Report
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