肝癌一线耐药后怎么办？除了二线标准治疗药物还有其他选择吗？
// 前言：
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在开始今天的分享之前，小编想和大家互动一下：
可能大家选择较多的方案都集中在二线TKI或PD-1药物中，只有少部分人会选择A：更换一线TKI药物，那么选择A选项的人是不是很任性？
其实在最新版肝癌NCCN指南中，对于一线系统治疗进展的患者，如果Child-Pugh A级，可以接受仑伐替尼作为二线治疗；同样，对于一线系统治疗进展的患者，如果是Child-Pugh A级或B7的肝癌患者，也可以选择索拉非尼作为二线治疗。
NCCN指南虽然将我们习以为常的一线TKI药物放在二线治疗中，但毕竟还是理论依据，今天，我们就给大家分享一项真实世界研究，非大众的治疗方案，即一线仑伐替尼一线耐药后的肝癌患者二线接受索拉非尼治疗仍有获益，且未增加肝功能损伤！
仑伐替尼耐药后序贯索拉非尼，仍有获益，未损害肝功能
这项回顾性观察性研究评估了索拉非尼单药治疗对仑伐替尼产生耐药性的晚期HCC患者的有效性和安全性。共入组13名患者，所有患者接受索拉非尼400mg，每日2次治疗。研究终点包括PFS、OS、ORR和DCR，并测量患者的肝储备功能。
研究结果显示：
ORR（mRECIST）：15.4%，2例患者部分缓解(PR)；DCR：为69.3%。
mPFS：4.1个月
mOS：NR尚未到达
肝储备功能变化：在接受索拉非尼治疗后8周内都评估了所有患者的肝储备功能。在启动索拉非尼后的第4、6和8周，与基线评分(−2.19 ± 0.33)相比，中位ALBI评分没有明显下降(4周:−2.16±0.34；6周:−1.89±0.39；8周:−1.98±0.42)。
不良反应：最常见的不良反应是掌跖红斑感觉异常综合征，其次是疲劳、食欲下降、高血压、腹泻、血小板计数下降和呼吸困难。在观察期间未观察到4级AEs。此外，没有患者因AEs而停药。
综上所述，对于仑伐替尼治疗失败后的u-HCC，使用索拉非尼治疗可能是有效的，并且不会使肝储备功能恶化。
案例分享：
仑伐替尼序贯索拉非尼达PR
患者男性，77岁，伴有非酒精性脂肪性肝炎，因多发性HCC复发入院。肝硬化分为Child-Pugh 评分为5，HCC分期为BCLC B期。最初接受常规的经导管动脉栓塞术(cTAE)。然而，cTAE后1个月的增强CT图像显示，暂未缓解。
患者接受仑伐替尼治疗。经过大约12个月的仑伐替尼治疗后，患者出现PD(根据mRECIST)。当仑伐替尼耐药时，AFP水平≤400ng/mL，不能使用雷莫芦单抗。因此，患者接受索拉非尼治疗。在接受索拉非尼后8周行增强CT检查，病灶减少，mRECIST判定为PR。
索拉非尼耐药序贯仑伐替尼DCR也可达88%！
2019 ASCO上，我国台湾学者报告了一项单中心研究。这项研究纳入70例HCC患者。这些患者病情都较为复杂，其中肿瘤占位＞50%的患者为40%，Child-Pugh-B/C分别占30.0%、21.4%，门静脉大血管浸润者占34.3%。58.6%为HBV阳性，18.6%为HCV阳性，65.7%的患者接受过索拉非尼治疗，57.1%的患者接受过PD-1治疗。入组所有的患者均口服仑伐替尼（10 mg/d）。
结果显示，在51例可评估疗效的患者中，1例（2%）患者CR，21例（41%）患者PR，23例（45%）患者SD，6例（12%）患者PD，ORR为43%，DCR为88%。所有患者的中位PFS为5.3个月，OS为8.5个月。
分析表明，肿瘤占位＞50%的患者ORR较高，而AFP水平、Child-Pugh评分、肿瘤类型、门静脉大血管癌栓形成、既往索拉非尼治疗、既往抗PD-1治疗的患者之间的治疗应答差异并无统计学意义。回归分析显示AFP>20 μg/L、Child-Pugh-B/C为导致不良预后的危险因素。
基于上述结果，研究者认为对于未能纳入REFLECT研究的Child-Pugh- B/C或肿瘤占位＞50%的患者，仑伐替尼二线治疗患者仍可获益。
常规一线二线序贯治疗疗效几何？
1、索拉非尼序贯瑞戈非尼
RESORCE III期临床试验证明了瑞戈非尼（regarofenib,Stivarga）对先前接受过索拉非尼（sorafenib,Nexavar）治疗的肝细胞癌（HCC）患者的疗效。索拉非尼序贯瑞戈非尼的全程OS长达26个月。基于这项研究，瑞戈非尼也成为晚期肝细胞癌的二线标准治疗方案。
2、仑伐替尼序贯雷莫芦单抗
在一项回顾性研究中评估了雷莫芦单抗治疗仑伐替尼耐药的晚期肝癌患者的疗效和安全性。研究共入组10名患者，均接受静脉注射雷莫芦单抗8 mg/kg，每2周注射一次。在接受雷莫芦单抗治疗后第2、4、6周后测量AFP水平。
研究结果显示，根据RECIST标准，第6周时的ORR为0%，DCR为80%，无完全缓解(CR)和部分缓解(PR)，8例为疾病稳定(SD)；根据mRECIST标准，第6周时ORR为10%，DCR为80%。其中PR为10%，7例患者疾病稳定。mTTP为3.1个月。因此，对于AFP水平≥400ng/ml的晚期HCC患者，仑伐替尼耐药后接受雷莫芦单抗治疗具有潜在的治疗效果和安全性。
综上所述，对于一线治疗耐药患者，并非只能选择常规二线治疗药物，一线靶向治疗的疗效同样可观，患者可根据自身情况选择合适的治疗方案。
参考文献：
1、Sorafenib as second-line treatment option after failure of lenvatinib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma
2、Initial Experience of Ramucirumab Treatment After Lenvatinib Failure for Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma