颅骨修补材料相关并发症的网状Meta分析
该研究发表于“Neurosurgery”杂志
DOI: 10.1093/neuros/nyab180
PMID: 34100535
研究背景
● 去骨瓣减压术是神经外科常见手术，常用于治疗药物难治性恶性颅高压，以有效降低患者死亡率。最近，卒中治疗指南再次调整了去骨瓣减压术的地位，以致颅骨修补术的应用随之增加。颅骨缺损修复在改善美容的同时，也促进脑脊液、脑血流动力学的恢复以及避免或治疗环锯综合征。
● 然而，关于颅骨修补材料的选择却尚未达成共识。如今，自体颅骨皮下保存、低温冷冻或选用同种异体人工材料是颅骨修补的可选方案。然而，多数经历了去骨板减压术的创伤性脑损伤患者，因其特殊的暴力所致的颅骨破坏，以致自体颅骨修补并不总是适用。临床应用的同种异体移植物主要包括羟基磷灰石(HA)、钛 (Ti)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA) 和聚醚醚酮 (PEEK) 等。最近，部分元分析证明了自体颅骨移植的劣势，但仅局限于两两比较，其临床参考价值有限。
● 在颅骨修补材料选择方面存在较大的差异性与习惯性。尽管最近发布了一项共识声明，但目前颅骨材料相关指导方针或既定的最佳做法仍存在争议。网状分析是元分析的一种，其能实现对干预措施的直接与间接比较，从而有效扩大研究主体。其是一种相对新颖的效应量合并方法，被广泛用于区分不同干预措施优劣的有效方案。因此，本研究基于网状分析，旨在评价不同颅骨修补材料相关并发症，以明确最低并发症材料。研究的主要结局指标为材料相关感染率、植入物切口裂开或暴露率及再次手术率。
研究方法
● 本系统综述与网状分析严格遵循PRISMA报告规范。研究按照既定的检索词系统检索PubMed/MEDLINE, Google Scholar, EMBASE, Scopus及Cochrane Library数据库。考虑到先前研究材料失用的可能性，因此研究将检索时间锁定为1990年9月1日至2021年2月14日。研究拟采集材料相关感染率、植入物挤压率、再次手术率、去骨瓣减压术指针、平均或最短随访时间及包括年龄和性别在内的基线资料。
● 纳入、排除标准为：入选材料为自体颅骨、PEEK、PMMA、HA和Ti；研究至少纳入2种材料且每臂至少包涵3个合格患者且研究指标至少包括感染率、植入物挤压率或再次手术率中的一种；病例对照、病例研究及病例系列研究将被排除在外；综述、本研究非定义的材料、随访时间小于2月及纳入人群为儿童的研究均被排除。
● 研究采用纽卡斯尔-渥太华量表行质量评价。基于R 4.0.2平台，采用网状分析包进行数据合并与呈现，并定义p <0.05为差异有统计学意义。在网状证据图中定义：每个节点代表一种材料，节点大小用于衡量队列样本数，节点间的连线表示比较关系，而线的粗细则体现研究的数量。研究采用风险比（RR）及其95%可信区间（95%CI）来表示材料相关并发症风险，并采用P分数表示累积曲线下面积，其中P分数越高的干预措施，其排名靠前的可能性就越大（注意与p值区分）。采用漏斗图与Egger’s法评估发表偏倚情况。运用Meta回归评估并校正其他因素对感染率、暴露率及再次手术率的影响。
研究结果
研究筛选与基线特征
根据检索策略共检索出4701篇研究，合计筛选摘要3620个，然后对141篇研究进行了全文评估，最终纳入研究31篇，纳入流程如图1所示，各纳入研究的特征资料如表1所示。此外，各种材料相关的感染率、暴露率及再次手术率的描述性统计结果如表2所示；纳入研究人群的基线特征如表3所示。
感染风险
● 在纳入的31项研究中，有24项（77.4%）报告了材料相关感染率，在4667例患者中共涉及463例感染(8%; 95% CI 6-11)。异质性检测结果显示，各研究间异质性显著（I2 = 68.9%）。图2A描述了材料所对应的网状关系图，然而没有研究报告PEEK与pPMMA、hPMMA或HA材料之间的关系。
● HA材料相关感染风险最低，P分数为0.85)，其合并感染率为13/216 (6%; 95%CI 2-11)。Ti 材料感染率也较低，为 99/1101（8%；95% CI 5-12），在网状分析中排二（P 分数 = 0.67）。PEEK材料排名第三(P分数 = 0.65)，合并感染率为18/289 (5%; 95%CI 2-9)。自体骨感染率为205/2271 (8%;95%CI 5-10)，排名第四(P分数 = 0.46)。pPMMA材料排名第五(P分数 = 0.27)，合并感染率为74/347(12%; 95%CI 0-32)。此外，hPMMA 材料明显劣于其他材料（P分数 = 0.11），在网状分析中排最后，感染率为 54/443（12%；95% CI 4-23），明显高于 HA材料（RR 3.56；95% CI 1.04-12.15)。
● 然而，没有材料显示出绝对优势，也没有其他点估计值具有统计学意义(图2B)。
植入物暴露风险
● 在纳入的1651例患者中共报告120例切口相关并发症(6%; 95% CI 4-9)。值得注意的是，没有研究报告HA材料相关植入物暴露风险，因此HA材料被排除。在纳入分析的各研究中组间无明显异质性（I2 = 0%）。hPMMA材料仅与自体骨比较，PEEK材料仅与Ti材料及自体骨比较，Ti材料与hPMMA材料无直接比较，网状关系图如图3A所示。
● Ti材料相关切口裂开和植入物暴露风险最高，网状分析排名最低(P分数 = 0.02)，发生率为75/742 (11%;95%CI 6-17)。hPMMA材料排名第一(P分数 = 0.78)，植入物暴露率为3/128 (2%; 95%CI 0-10)。自体颅骨排名第二(P分数 = 0.64)，发生率为25/475 (3%;95%CI 1-7)。PEEK材料排名第三(P分数 = 0.56)，发生率为7/167 (3%; 95%CI 0-8)。仅一项研究评估了pPMMA材料，其植入物暴露率为10/139 (7%; 95% CI 3-12)，排名第四(P分数 = 0.50)。
● PEEK材料暴露风险明显低于Ti材料(RR 0.43; 95% CI 0.19-0.97)和pPMMA材料 (RR 0.46; 95%CI 0.22-0.96)及自体颅骨(RR 0.39; 95%CI 0.22-0.68)(图3B)。
再次手术风险
● 在纳入的31篇研究中，共18篇研究报告了再次手术风险，涉及2032例患者中的316例(14%; 95% CI 11-17)。各研究间的异质性检验结果提示研究间无显著异质性（I2 = 27.5%）。网状关系图如图4A所示，组间风险比较如图4B所示。其中，PEEK材料仅与Ti材料直接比较，HA材料不直接与hPMMA材料对比，pPMMA材料不直接与Ti材料比较。
● PEEK材料在网状分析中排名第一(P分数 = 0.98)，发生率为8/157 (5%; 95%CI 0-11)（图5）。HA材料排名第二(P分数 = 0.74)，发生率为25/216(12%; 95%CI 4-24)，其次是Ti 材料(P分数 = 0.66)，发生率为84/599 (13%; 95%CI 7-19)。hPMMA材料的发生率为61/317 (18%; 95%CI 9-28)，排名第四(P分数 = 0.27)。hPMMA材料与自体颅骨相当(P分数 = 0.27)，其发生率为131/684 (19%;95%CI 13-25)。pPMMA材料排名最低(P分数 = 0.09)，再次手术率为7/59 (9%;95%CI 1-23)。
● PEEK材料再次手术风险明显低于hPMMA材料 (RR 0.20; 95% CI 0.07-0.60)、Ti材料 (RR 0.39; 95% CI 0.17-0.92)，自体颅骨(RR 0.20; 95% CI 0.07-0.57)和pPMMA材料 (RR 0.14; 95%CI 0.04-0.51)。hPMMA材料的风险明显高于HA材料(RR 2.20; 95% CI 1.12-4.30)和Ti材料 (RR 1.94; 95%CI 1.01-3.74)。同样，pPMMA材料的风险也明显高于HA材料 (RR 3.30; 95% CI 1.12-9.68)和Ti 材料(RR 2.91; 95%CI 1.04-8.14)。相对于自体颅骨，HA材料(RR 0.45; 95%CI 0.24-0.85)与Ti材料(RR 0.52; 95%CI 0.29-0.93)更有优势。
Meta回归、发表偏倚及证据排序
Meta回归分析结果显示，在调整如表4所示的各种潜在因素后，统计学结果未见明显改变。各指标的证据排序结果如表5所示。此外，发表偏倚Egger’s法提示，指标感染(p = 0.69)、暴露(p = 0.90)及再次手术(p = 0.21)均未达到统计学意义，且漏斗图仅存在少许偏倚。
讨论
感染风险
颅骨修补材料相关感染是最常报告的并发症之一。本研究8%的感染发生率与先前研究表明的5.9%到8.6%基本吻合。有研究详细描述了长达20年的晚期感染事件。但，真正估计其感染负担是困难的。本研究结果显示，HA材料似乎具有最低的感染风险，但这仅显著优hPMMA材料。虽然基于HA材料的研究样本量仅为216例，但其显示出了较低的感染率2.05%，这迫切需要更多的纵向研究来验证这一结果。由于样本量少方差大，HA材料感染相关事件的点估计置信区间分布较大。HA材料是一种有潜在希望的低感染风险的颅骨修补材料，但仍需要多种材料间的直接比较予以验证。此外，hPMMA材料似乎具有最高的感染风险，同样pPMMA材料也具有相似的感染风险。已公布的PMMA材料感染率差异显著，从7.4%到45%不等。
切口裂开或植入物暴露风险
切口相关并发症属Ti材料最高(10%; 95%CI 6-17日; P分数 = 0.02)，而其他材料基本相同，这与之前的Meta分析结果相似。植入物暴露常与需要修复或再次手术感染有关。据报道，钛相关植入物暴露是炎症反应的结果，而不是伤口相关并发症，有金属过敏证据的患者钛颅骨成形术失败率较高。在Ti材料中，植入物暴露常与切口类型无关，而在自体骨中，这主要与植入物对皮肤机械侵蚀有关。它的发病率在先前研究中也被潜在低估，因为头皮萎缩可能在10年之后进展，这可能在多数研究的随访期之外。
本研究认为切口裂开与植入物暴露是一个统一的队列，因为这通常是一个连续事件，且多数研究并没有提供足够的细节来区分二者。然而，本研究预计HA植入物暴露率与非Ti植入物一样低，这似乎是由金属固定物的性质所决定，而HA植入物却不同，其通常是缝合到恰当的位置。
再次手术风险
PEEK材料并发再次手术的风险最低(5%; 95%CI 0-11;P分数 = 0.98)，优于除HA材料外的其他材料。先前综述表明，与人工合成材料相比，自体颅骨与再次手术之间存在关联。此外，一项研究显示，相对于自体颅骨，HA与Ti材料在再次手术风险方面优势明显，同样PEEK材料也优于Ti材料。本研究的发现与上述基本吻合，但同时也证明了HA与Ti材料相对于其他合成材料的优势。
在PMMA材料中，这种颇高的再次手术风险可能与其较高的感染率有关。此外，无菌性骨吸收可能是自体颅骨修补并发再手术的原因之一。颅骨再吸收是一种常见现象，其发生率从4.1%到35.1%不等。这种并发症是自体颅骨所特有的，然而本研究却没能对此进行具体评估。尽管同种异体颅骨修补前期成本较高，但考虑到自体颅骨远期的再手术风险，其后续潜在成本也不可忽视。相对于PEEK材料而言，Ti材料具有相对较高的暴露风险，这也是面临再次手术修补的一种并发症。
结论
颅骨成形术的感染率较高约占8%，约14%的颅骨成形术患者仍面临再次手术风险。PEEK材料的再次手术风险最低，其次是HA与Ti材料。此外，PEEK、HA和Ti材料似乎又优于自体颅骨和PMMA材料。HA材料具有最低的感染风险。Ti材料具有相对适中的表现，但与植入物高暴露率有关。总之，PEEK、HA和Ti材料似乎都比自体颅骨及PMMA材料具有更低的再次手术风险。
然而，由于文献质量偏低且存在众多混杂因素，以及新异体移植相关研究样本偏少，因此研究的证据强度受限。在本研究中，任何具体材料都未能表现出压倒性优势。此外，颅骨修补后的美容效果也未评估。因此，未来的研究需进一步阐明同种异体修补材料的临床效果，及以患者为中心的美容效果，为寻找最佳修补材料作出贡献。
译者简介