疾病控制率达88.6%，细胞免疫+索拉非尼狙击肝癌新方案 / 四六文摘

前言

国内研究发现，索拉非尼联合细胞疗法对比索拉非尼单药，治疗晚期肝细胞癌患者。可以提高肿瘤反应率，延长总生存期，并且没有提高不良反应发生率。

DC-CIK肿瘤免疫治疗，”雷达”+”导弹”精准抗癌

虽然索拉非尼可以延长晚期HCC患者的总生存时间，但个体疗效差异显著，不良反应、耐药性、肝功能和临床分期都可能影响索拉非尼的疗效。索拉非尼单药的疗效日益无法满足临床需求，常州第二人民医院开展的这项研究旨在探讨索拉非尼联合DC-CIK治疗晚期HCC的疗效和安全性。

说到DC-CIK，不得不简单介绍，是一种比较成熟的肿瘤免疫治疗项目。

DC细胞(树突状细胞)，是正常人体内存在的一种具有强大的抗原呈递功能的一类特殊细胞，能够直接摄取、加工和呈递抗原，刺激体内的初始型T细胞活化，是机体免疫应答的”启动者”。通俗讲，DC相当于信使，将抗原信息传递给可以发挥免疫效应和杀伤功能的效应者即T细胞。

CIK细胞(细胞因子诱导的杀伤细胞)，是将人体外周血单个核细胞(PBMC)在体外模拟人体内环境，用多种细胞因子共同培养增殖后获得的一群异质细胞。CIK细胞兼具T细胞强大的抗瘤活性和NK细胞的广谱杀瘤、抗病毒活性。所以，CIK又被称为具有NK细胞作用的T淋巴细胞。

DC细胞就像”雷达”，能识别抗原，激活免疫应答;CIK细胞就像”导弹”，能通过发挥自身细胞毒性，分泌细胞因子，精确杀伤肿瘤细胞。”雷达+导弹”产生了一个高效和谐的免疫体系，经实验室诱导、增值、活化后，再回输到患者体内，可以显著抵制肿瘤细胞的生长、增殖。这项试验将索拉非尼和DC-CIK联合达到了意想不到的疗效！

试验设计

这项回顾性研究，选取了2015年1月至2016年1月在常州第二人民医院肿瘤科接受索拉非尼治疗的71例HCC患者。所有患者索拉非尼治疗持续2个月以上，剂量为400mg bid。患者分为索拉非尼单药组（对照组，n=36例），索拉非尼联合DC-CIK治疗组（试验组，n=35例）。两组患者的基线特征平衡。试验组取50-60ml血液进行单核细胞提取，实验室培养。细胞输注前静脉注射2mg地塞米松，第1天输注DCs，第2天输注CIKs。

试验结果

6个月随访数据显示，试验组和对照组的客观有效率（ORR）分别为51.4%vs16.7%(p<0.05)，疾病控制率（DCR）分别为88.6%vs41.9%(p<0.05)。

试验组和对照组的中位生存期分别为：18.6月vs13.8月（p<0.05）

根据丙氨酸转移酶（ALT）和总胆红素（TBIL）水平评估两组的肝功能改善情况，发现治疗后，对照组ALT、TBIL水平升高，试验组组无显著差异。试验组ALT、TBIL水平低于对照组，表明DC-CIK联合索拉非尼可以有效改善肝功能。

索拉非尼单药并没有显著降低AFP水平（P>0.05），试验组的AFP明显下降（p<0.05）。

试验组中Child-PughA和B患者的生存时间有统计学意义的差异：18.4月vs14.月（p<0.05）。

本研究主要的不良反应为手足皮肤反应、腹泻、呕吐、高血压、疲劳、骨髓抑制和胃肠道出血。不常见的不良反应包括脱发和肝性脑病。试验组和对照组不良反应发生率无统计学差异（p>0.05）。

试验总结

既往研究证实，CIK治疗可以预防微转移和远处转移，从而提高HCC患者的无病生存期和总生存期。本研究中索拉非尼联合DC-CIK延长生存期，提高有效率，Child Pugh A级患者的生存期比Child Pugh B级更长。

细胞疗法在肝癌的其他佳绩

这几天，找药宝典已经发布多篇实体瘤的细胞疗法研究，包括肺癌、胃癌、胰腺癌等等。肝癌也不例外，除了上述的索拉非尼+DC-CIK方案，细胞疗法在肝癌还有其他成果。

CART治疗6例肝癌患者，1例患者完全缓解

ET140202T细胞免疫疗法可以靶向肝癌细胞膜表面的甲胎蛋白肽段，达到杀伤肝癌细胞的效果。初期研究显示了良好的安全性。在六位受试者中，有三位达到肿瘤消退。其中一例患者在第5个月的治疗评定中对治疗有完全反应（CR）。在多次回输后，该受试者的肝脏的原位肿瘤以及肺部转移病灶都显示消退，血清甲胎蛋白含量也回落到正常水平。第7个月的治疗评定中，此名受试者持续完全缓解的状态。

2019年1月30日，FDA已批准ET140202 T细胞免疫疗法针对肝癌（甲胎蛋白阳性晚期肝细胞肝癌，最普遍的一种肝癌）的新药申请。计划在2019年上半年启动该项多中心临床I/II期试验。

EAL延迟肝癌术后复发

扩增活化的淋巴细胞技术（Expanded Activated Lymphocytes），简称EAL，是治疗肿瘤和慢性传染性病毒感染的细胞免疫治疗方法之一。主要成分为CD8+杀伤性T淋巴细胞（CTL，约70%）和自然杀伤细胞（NK，约10%）。

2000年，《柳叶刀》发表了一篇题为《过继性免疫疗法可降低肝癌手术后的复发率：一项随机的临床试验》的文章，EAL技术开始在肿瘤治疗方面崭露头角。这项研究表明，肝癌术后，进行了EAL治疗的患者比未经EAL治疗的患者出现首次复发的时间明显推迟（P=0.008），EAL治疗将复发的危险性降低41%（P=0.01）。

2015年，《胃肠病学》杂志报道了EAL同类技术的一项III期临床试验研究结果，细胞免疫治疗组无复发生存期中位值为44.0个月，对照组为30.0个月，同时死亡风险降低37%。

目前国内正在开展EAL用于防止肝癌根治术后复发的大规模临床试验。

乙肝病毒特异性T细胞疗法，肝移植患者病灶缩小

杜克-新加坡联合医院研究人员设计了乙型肝炎病毒特异性T细胞，用于治疗乙肝型肝细胞癌，这是一种亚洲常见的肝癌类型。

在个性化治疗中，研究人员分别分析每例肝癌患者癌细胞中特定的HBV-DNA整合模式，然后通过筛选，设计和加工成个体化T细胞，再进行治疗。在两名肝移植患者中成功进行了20多次T细胞的回输，这些工程化的T细胞能够破坏肿瘤。

这两例患者先前都是因乙肝病毒感染而诱发的肝癌，经肝移植后现在病情又复发。特异性T细胞治疗后，其中一名患者看到肿瘤病灶减少。众所周知，肝移植患者是慎用PD-1的，期待肝移植患者能在免疫治疗中柳暗花明又一村。

敬请期待

肝癌免疫治疗蓬勃发展，小编在密切关注。2019ASCO会议在即，定不乏出色的靶向、免疫研究进展，小编定会在第一时间整理素材编辑成文，与大家共享肝癌免疫盛况！

Reference：

1.Clinicalefcacy of DC-CIK combined with sorafenib in the treatment of advancedhepatocellular carcinoma

2.https://www.futurity.org/hepatocellular-carcinoma-t-cells-2031662/

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