时隔1月，肾癌两款免疫联合方案接连获批，有效率高达59%，高危肾癌首选

2019.4.19，美国食品和药物管理局（FDA）正式批准pembrolizumab（Keytruda，帕博利珠单抗）联合辉瑞的axitinib（Inlyta，阿昔替尼）用于晚期肾细胞癌（RCC）患者的一线治疗。

2019.5.14，FDA再次批准avelumab（A药，阿韦鲁单抗，PDL1单抗）联合阿昔替尼用于晚期肾细胞肾癌的一线治疗。

相隔不到一个月，两种相似的免疫联合靶向的方案相继获批，解锁肾癌新治疗模式。而且疗效之高，也非常让人惊叹！

K+阿昔替尼获批数据

K+阿昔替尼的获批主要是基于III期KEYNOTE-426研究，在KEYNOTE-426研究（NCT02853331）中，861名新诊断或复发的IV期透明细胞RCC患者以1：1的比例随机分组，接受pembrolizumab 200 mg静脉注射，每3周一次，35个周期，加上5mg的axitinib （一天两次），对照组为50mg舒尼替尼，在每个6周周期的前4周每日一次，接受治疗直至疾病进展，或不可接受的毒性，或退出试验。

入组患者的中位年龄为62岁; 73％的患者为男性，27％为女性。主要终点是OS和PFS;次要终点是ORR，反应持续时间（DOR），患者报告的结果和安全性。中位随访时间为12.8个月，结果显示两组均未达到中位OS。

pembrolizumab / axitinib的中位无进展生存期（PFS）为15.1个月（范围12.6-17.7），舒尼替尼为11.1个月（范围8.7-12.5）。这种组合疗法使疾病进展风险降低了31％（HR，0.69; 95％CI，0.57-0.84; P = 0.0001）。最新的试验结果发表在2月16日的《NEJM》上。

组合疗法的12个月和18个月的OS率高于舒尼替尼组，分别为89.9％和78.3％，82.3％和72.1％。与舒尼替尼（46.2％和32.9％）相比，联合治疗组的12个月和18个月PFS率也更高（59.6％和41.1％）。无论PD-L1状态如何，均观察到存活益处。

此外，联合治疗组的ORR为59.3％（95％CI，54.5-63.9），舒尼替尼的ORR为35.7％（95％CI，31.1-40.4）（P <.0001）。联合治疗组的中位DOR未达到（范围，1.4 +至18.2+），舒尼替尼组为15.2个月（1.1+至15.4+）。

关于安全性，两组之间的所有级别不良事件（AEs）的发生率相当，联合治疗组为96.3％，舒尼替尼为97.6％。与舒尼替尼（58.1％）相比，联合治疗组的（62.9％）的3--5级AE更高。联合用药组0.9%的患者由于AEs死亡，舒尼替尼组为1.6%。

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A+阿昔替尼获批数据

批准是基于三期标JAVELIN101研究结果，在该研究中,886名晚期或转移性RCC患者按1:1随机分组至联合治疗组（avelumab 10mg/kg，每2周+阿昔替尼5mg 每天2次）或舒尼替尼组（50mg。每天1次，每6周一周期的前4周）。患者按高(21%)、中(62%)和低风险(16%)进行亚组分析。

全部人群包括560例(63.2%)pd - L1阳性患者。pd - L1阳性组270例接受联合治疗，290例接受舒尼替尼治疗。在总人群中，442例患者接受联合治疗，444例患者接受舒尼替尼治疗。

结果显示，在pd - L1阳性人群中，阿韦鲁单抗/阿西替尼治疗PFS中值为13.8个月(95% CI,11.1-NE)，而舒尼替尼治疗PFS中值为7.2个月(95% CI, 5.7-9.7)，导致疾病进展或死亡风险降低39% (HR,0.61;95%,0.475 - -0.790;P <。)。联合用药的ORR为55.2% (95% CI, 49.0-61.2)，包括4例完全反应(CRs)和51例部分反应(PRs);与舒尼替尼的ORR为25.5%(95% CI, 20.6- 30.9)。联合治疗组有27例为稳定病(SD)， 11例为进展病(PD)。

在总体人群中，阿韦鲁单抗和阿西替尼联合应用与舒尼替尼的PFS中位数分别为13.8个月(95% CI, 11.1-NE)和8.4个月(95% CI, 6.9-11.1) (HR, 0.69);95%置信区间,0.563 - -0.840;P =。0002)。阿韦鲁单抗/阿西替尼的ORR分别为51.4%(95% CI, 46.6-56.1)和25.7% (95% CI, 21.7-30.0)。在联合组中，ORR包括3个CRs和48个PRs;其中SD 30例，PD 12例。

在19个月的中位OS随访中，OS终点仍然不成熟，ITT人群中27%的死亡。与默克共同开发avelumab的辉瑞公司在一份新闻稿中表示，试验正在按计划进行。

在安全性方面，免疫治疗/TKI方案被发现是有利的。联合用药组51例(4%)和舒尼替尼治疗组48例(7%)出现3/4级治疗相关不良事件(TRAEs)，最常见的是腹泻(5%对3%)。两组间的全年级TRAEs相似。4%的TRAEs导致avelumab/axitinib停药，8%的TRAEs导致sunitinib停药;1例阿韦鲁单抗/阿西替尼患者死于TRAEs。

联合用药组中有71.2%的患者出现≥3级TRAEs，而舒尼替尼组中有71.5%的患者出现TRAEs分级≥3级的情况，导致治疗中断的比例分别为22.8%和13.4%。

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联合方案的国内指南推荐，直指高危难治肾癌

在上月结束的CSCO指南大会上，肾癌方面的治疗进展也进入分层趋势。委员会首次将晚期肾癌的治疗人群按照高中低危险度进行三分层，具有梯度性PFS和OS生存结局。

同时，再次肯定了目前国际上关于免疫联合靶向的多项突破结果

近年来，以舒尼替尼（sunitinib）为对照药，多种免疫联合治疗（以抗血管靶向药为主）取得了重大突破。本次指南更新在一线治疗上亦加入了多个新方案。

因此，针对不同危险度的肾癌人群，提出了不同的治疗对策。对于低危人群，一线治疗I级推荐以靶向单药为主，舒尼替尼、培唑帕尼。

中危人群，靶向治疗仍是主要推荐，但是免疫联合治疗也进阶到了I级推荐。

对于高危人群，K药+阿昔替尼以及O药+伊匹单抗被列为榜单首位。

对于后线治疗，免疫联合方案也有自己的一席之位。