周清教授领衔奥希替尼耐药主题，刘晓晴主任再谈ALK-TKI群雄逐鹿
全国肺癌大会与上周在沪火热开展，全国的肺癌医生齐聚一堂，对目前的肺癌治疗进行年中总结。今天小编给大家分享来自广东省肺癌研究所的周清教授带来的针对奥希替尼（泰瑞沙,AZD9291）的一线二线耐药机制以及治疗策略以及来自解放军307医院肺癌内科刘晓晴主任谈及的ALK突变的NSCLC的治疗现状以及ALK-TKI的排兵布阵，耐药机制以及应对策略。赶紧拿起纸和笔，搬起小板凳，围观吧。
周清教授
奥希替尼治疗地位，耐药机制以及应对策略篇
三代EGFR-TKI耐药后如何进行治疗是很多EGFR突变的患者关心的话题，在这届全国肺癌大会上来自广东省人民医院和广东省肺癌研究所的周清教授就对比展开了讨论。
一、周清教授首先对奥希替尼的治疗地位稳居一线进行阐述
奥希替尼作为三代的EGFR-TKI被大家而熟知，相比一代、二代EGFR-TKI,他们的化学结构具有相似性，当然也有差异。
通过AURA3试验，中国CFDA批准其上市，治疗一代EGFR-RKI耐药的T790 M阳性的NSCLC患者的二线标准治疗。
当然奥希替尼也不甘屈居二线，开展了一线的FLAURA试验，从FLAURA研究数据中，我们看到了三代靶向药奥希替尼作为一线治疗使肺癌晚期患者中位PFS（无疾病进展生存期）达到18.9个月，而传统一线治疗（使用第一代靶向药物）的PFS只有10.2个月。该试验结果将其带到一线治疗EGFR突变的NSCLC患者的新地位。
不仅如此，及时是交叉组，奥希替尼依旧降低37%的死亡风险。
奥希替尼的第二杀手锏是入脑能力！是EGFR脑转移患者的首选药物
基于此，世界四大指南将其列入一线治疗EGFR突变的NSCLC患者地位！
中国的CSCO指南也是大力推荐奥希替尼一线治疗EGFR+的NSCLC患者，为IB类推荐
二、周清教授解读奥希替尼一线耐药和二线耐药机制
AURA3研究，奥希替尼是二线治疗经一代EGFR-TKI治疗失败的NSCLC患者，发现其耐药机制是T790M和C797X的共突变（順式突变）
而FLAURA试验，则发现奥希替尼一线治疗EGFR+的患者其耐药机制是：
没有获得T790M的突变而出现了MET的扩增以及C797S突变，此外还有HER2的扩增，PIK3CA与RAS的突变。
于是发现奥希替尼一线治疗后的耐药机制有别于二线治疗后的耐药机制。
于是MSKCC开展了回归性研究，纳入了一线奥希替尼治疗耐药的患者以及二线奥希替尼治疗耐药的患者。
发现一线奥希替尼耐药主要是组织转化（15%），转化为鳞癌（7%），小细胞肺癌（4%）以及其他多形性肺癌（4%），而EGFR通路变化中提到了EGFR- C724S的突变（3%），除此之外就是其他信号通路的突变，如MET扩增，BRAF融合，KARS突变以及RET融合。
三、周清教授分享奥希替尼耐药后的治疗策略
关于C797S突变，周教授给出了对应的治疗对策。
奥希替尼一线治疗后出现C797S的突变而耐药，可用一代EGFR-TKI
奥希替尼二线治疗后出现T790M/C797S順式（cis），可用布加替尼联合西妥昔单抗
奥希替尼二线治疗后出现T790M/C797S反式（trans），可用一代TKI联合三代TKI
除此之外，奥希替尼治疗耐药还会出现其他通路的激活，比如MET扩增，HER2扩增，ALK融合，RET融合等，都可以通过奥希替尼联合相应通路的靶点抑制剂，从而克服耐药。
MET扩增是奥希替尼耐药的常见机制之一，可通过奥希替尼联合MET抑制剂得到缓解。
TATTON研究，就是奥希替尼联合MET抑制剂沃利替尼（savolitinib）的Ib期研究
出现HER2的扩增，可通过奥希替尼联合HER2抑制剂T-DM1治疗。
出现ALK融合，可通过奥希替尼联合ALK-TKI进行治疗。
组织转化也是奥希替尼治疗耐药中一大耐药机制。可通过奥希替尼联合BCL2抑制剂，不过目前还处于临床前研究阶段。
最后分享周教授总结的奥希替尼耐药后的治疗策略图！
刘晓晴主任
ALK-TKI治疗现状以及如何排兵布阵，合理序贯
NSCLC患者中有5%左右的患者是ALK融合阳性，这类突变俗称钻石突变。一是该基因突变概率比较低，其次是一旦突变可用的TKI药物比较多且几乎都可以带来长期生存。来自解放军307医院全军肿瘤中心肺癌内科刘晓晴主任在今年的全国肺癌大会上针对ALK突变的NSCLC的治疗进行了演讲，首先谈及了目前国内外指南治疗ALK阳性的NSCLC患者的现状，其次是ALK-TKI的排兵布阵和耐药机制和策略。
一、国内外指南均优先推荐阿来替尼一线治疗ALK阳性NSCLC
刘主任首先回顾了最新版美国NCCN指南（2019 V4版），关于ALK阳性的NSCLC患者一线治疗的药物，该指南将一二代TKI（Alectinib阿来替尼、Brigatinib布加替尼、Certinib塞瑞替尼及Crizotinib克唑替尼）都列为一线治疗的1类推荐，其中阿来替尼为优选。
克唑替尼是一代ALK-TKI，是最先被FDA获批一线治疗ALK融合阳性的药物。
一线克唑替尼耐药后如何治疗，最新版NCCN指南将TKI耐药患者分为三种不同的二线治疗人群：
无症状，孤立进展的患者可以继续用克唑替尼加上局部治疗。
有症状且为颅内/寡转移患者可用二代TKI（阿来替尼、布加替尼、塞瑞替尼），再进展可选择劳拉替尼Lorlatinib或化疗。
有症状伴多发进展的患者，可用阿来替尼、布加替尼、塞瑞替尼或者化疗。
中国2019 CSCO指南关于ALK阳性的NSCLC患者的治疗指南为
一线治疗，I级推荐中，阿来替尼为优先推荐（1A证据），依据于ALEX及ALESIA两项III期研究，阿来替尼一线治疗完胜克唑替尼（PFS：34.8m vs 10.9m，无法评估vs11.1m）。
二线治疗指南新增内容丰富。
对于无症状患者，新增II级推荐一线克唑替尼耐药后可用阿来替尼或塞瑞替尼（1类证据）。
对于有症状且为颅内寡转移患者，I级推荐原TKI+局部治疗；阿来替尼或塞瑞替尼。II级推荐含铂双药化疗±贝伐珠单抗+局部治疗。
对于有症状伴多发进展患者，I级推荐新增一代TKI一线治疗失败后用阿来/塞瑞替尼；二代TKI一线治疗或一/二代TKI治疗均失败的后线治疗用含铂双药化疗±贝伐珠单抗。II级推荐新增一代TKI一线治疗失败后用含铂双药化疗±贝伐珠单抗。
治疗晚期ALK融合阳性的NSCLC患者的TKI药物众多，究竟在治疗中选择哪一个ALK-TKI？是根据试验结果的有效率ORR，无进展生存期PFS和总生存期OS的数据吗？
接下来让我们回顾下1/2/3 代ALK-TKI的精彩数据。
二、5大ALK-TKI 疗效PK，无论是PFS,ORR还是控脑，二代TKI完虐一代TKI
就在1/2 代ALK-TKI锁定一线治疗的江湖地位之时，3代的劳拉替尼也不甘示弱，开展了一线治疗NSCLC的临床试验。
说完了PFS,ORR，控脑以及药物不良反应方面，2代TKI都是优于1代TKI，那么总生存OS呢？
从临床试验RCT到真实世界RWD，发现序贯ALK-TKI治疗可获得长期生存，4年的生存不再是梦，所以治疗ALK突变的药物需要打配合需要序贯。
三、ALK-TKI的序贯治疗，精准细化，合理排兵布阵
那么问题来了，药物这么多，如何序贯呢？
我们知道一代TKI克唑替尼一线治疗的ORR为39-83%，PFS为5.7-13.44个月。
一旦耐药就用选择二代TKI，同样二代TKI也是靶向药物，也会面临耐药的境遇。有研究表明，二代ALK-TKI耐药后如果不进行基因检测，直接更换其他二代ALK-TKI或者三代TKI，ORR是30%左右，而PFS只有3.7-4.4个月。
今年ASCO也报道了布加替尼在真实世界中的后线使用疗效。纳入的104例ALK+患者既往至少经过2线ALK-TKI治疗后进展，既往接受的治疗药物为克唑替尼、色瑞替尼。研究发现，布加替尼的中位治疗持续时间为6.7个月。总人群的中位PFS为6.6个月；在91例可评估的患者，ORR达到50%（包括4.3%的完全缓解CR），DCR为78.2%；自布加替尼开始治疗计算，中位OS为17.2个月。
二代TKI布加替尼在真实世界治疗多次耐药（包括至少2线TKI耐药）后患者的ORR惊喜达到50%之高，对于这些含有脑转、体能差的难治性患者的后线保底治疗能力优越。
此外三代的TKI 恩莎替尼也在国内展开II期临床试验，治疗克唑替尼耐药的ALK阳性的NSCLC患者。
▷▷ 一线方案：指南推荐阿来替尼作为首选，获益最大
一线直接用二代艾乐替尼，序贯三代劳拉替尼，PFS最长（达到31.2个月），并且还没算上劳拉耐药后化疗的PFS。
▷▷ ALK-TKI≥2线方案：勤找耐药机制，灵活切换靶向药；布加、劳拉替尼可以保底
▷▷ 不同的ALK-TKI有不同的耐药机制，所以一旦耐药基因检测少不了！
所有ALK靶向药对不同位点有各自的抑制能力，在一线ALK-TKI耐药后，可以积极做基因检测，如果发现敏感位点突变就可用相应的另一种靶药，理论上还有机会再用上同一代TKI或用回上一代TKI，无线序贯，将获益最大化，比如2016年AliceT.Shaw报道了一例克唑替尼逆转洛拉替尼耐药（ALK C1156/L1198F）。当然，无对应突变只能用下一代TKI，而劳拉替尼可作为各代TKI耐药后的保底治疗，其后线治疗的ORR仍可保持在33%以上，且入脑强。
总体来讲，针对ALK阳性的患者，最佳序贯治疗都是不一样的，需要在治疗以及耐药中针对自己的耐药机制进行合理用药
目前也开展了ALK-TKI的验证试验
最后刘主任给出了ALK-TKI序贯的考虑因素以及对ALK-TKI进行了展望