想把肿瘤活成慢性病，有药固然重要，但学会低毒维持防复发同样有用！免疫药物或可成为维持的最佳良药！ / 四六文摘

在之前的肿瘤治疗的系列文章中，曾经为大家普及过“低毒维持巩固”的概念。对于一类肿瘤特别是容易反复复发的肿瘤的治疗，我们一味得追求强药施压，对身体有损害的同时，也很快会用完可用的药物。正确的做法是要学会在强药强方案控制肿瘤后，采用一些低毒的药物来长期维持病情不复发。这个治疗理念存在已久。比如在晚期肺癌的治疗中，我们会在4-6周期的化疗标准疗程完成后，采用培美曲赛或贝伐单抗或吉西他滨这样的单药进行长期的维持巩固治疗。单药的毒性小，但仍有杀伤作用，能控制住体内随时兴起的小病灶小肿瘤，最大程度延缓耐药的发生。这样的治疗也为患者的整体预后带来了更高的生存期限。

除了肺癌外，其他癌种的低毒维持的理念也不乏。例如卵巢癌中的PARP抑制剂，其最大的用处就是在铂类化疗控制病情后，长期维持使用保证疾病不复发，为卵巢癌患者的生存提升发挥了重要作用，目前已经成为卵巢癌患者的重要治疗理念。

其实对于维持巩固的药物选择，我们有两大要求，一是“低毒”，二是“长效”。而这个似乎正符合免疫治疗的药物属性，在免疫时代，PD1/PDL1药物能否会成为维持巩固的更好的良药呢？

分析免疫药物的风格特色：起效慢、疗效久、毒性低！

①起效作用缓而慢：

免疫药物要发挥抗癌作用，必须先有效的激活人体免疫T细胞，所谓的启动慢，因此临床表现为“起效慢”。因此，除了PD-L1高表达、高水平TMB等一些特殊人群外，免疫单药很难对泛癌种人群产生快速而明显的缩小肿瘤作用，因此现在的免疫应用趋势多为联合。换句话说，免疫早期非常需要其他药物的“帮衬”。

②疗效长久，常带来生存获益：

免疫药物可扭转人体免疫微环境，改变患者T细胞对肿瘤组织的敏感性，借以起到长久而稳健的抗癌作用。在绝大部分的免疫药物阳性研究中都发现，延长生存时间是个共有现象，这也是相对其他治疗方案而言，免疫治疗所带来的最大优势，我们看到很多患者，在后期停用免疫药物后，体内的肿瘤依然在缩小，所谓“余温不退”。

③低毒：

这点相信大家都耳熟能详。免疫药物相比传统化疗，确实毒副反应更少，患者长期使用更安全。

基于以上三大治疗属性，我们可以意识到免疫很可能是长期维持/巩固治疗使用中更好的药物选择。而这一方法早已在目前的肺癌研究设计中体现。比如国内获批的肺癌免疫适应症，K药联合化疗一线治疗晚期肺癌的407研究中。在进行了PD1单抗K药（pembrolizumab）+化疗4周期治疗后，并没有结束，而是继续使用K药单药维持治疗了35周期。

而最终疗效结果显示，这样的设计用药方案可以明显地提升患者的生存，相比化疗组，中位OS为15.9 vs 11.3个月（HR=0.64，P＜0.001）。免疫+化疗组的中位PFS也优于化疗组（6.4 vs 4.8个月，HR=0.56，P＜0.001）。这其中很大部分得益于免疫的长线维持。

除此，另外一个经典研究，针对III期不可手术切除的非小细胞肺癌的全球研究PACIFIC，在同步放化疗后，紧跟上“I”药durvalumab的长期维持巩固治疗1年。相比什么都不做，目前的OS虽未成熟，但已经表现出明确的统计学差异。3年的OS直接攀升至57%。成为免疫时代肺癌史上上的里程碑事件。

而追溯历史，难道免疫药物没出来之前，既往的肿瘤医生就没有想过对III期肺癌放化疗后使用化疗进行巩固维持吗？想过，也研究过，但是，结果是阴性的。在同步放化疗后，采用巩固化疗在多项临床研究中都未表现出生存提升。

比如USO02-033研究中，采用多西他赛放化疗后巩固，然而相比什么都不用的对照组并没有表现出生存上的差异。

再如CCheIN研究中，多西他赛的巩固化疗也没有获得阳性结果。因此，放化疗后的巩固化疗在早期即被否定。

多项巩固化疗研究的尝试，最后都以失败告终。

同为巩固治疗，化疗与免疫的直接成败对比，让我们看到免疫基于其自身独特的药物属性，可能优于化疗更适合成为肺癌患者的巩固维持方案。而这其中不乏理论道理可言。

为何化疗巩固失败而“I”药巩固能成功？主要有以下几点可分析。

① 有一定的理论基础

最近的研究证实，放疗可以增加肿瘤组织中PDL1的表达，调整了免疫微环境，对于后续免疫治疗起到了增敏作用。这也许是放化序贯免疫的理论基础。日本职业环境健康大学放疗科团队选取了同步放化疗（cCRT）前后非小细胞肺癌配对的肿瘤组织进行研究。该研究共纳入23例IIIA-IIIC非小细胞肺癌患者，所有患者在手术切除之前给予了平均60Gy/30F常规放疗，其中73.9% 患者完成2个周期的同步化疗，同时该研究还纳入了18例新辅助化疗的患者。91.3%的cCRT患者PD-L1表达显著上调（中位TPS,基线1.0 vs cCRT后 48.0; P<0.001）,但化疗对PD-L1表达无明显影响（化疗组10例患者TPS上升，8例下降）。同步放化疗显著增加肿瘤浸润CD8 +淋巴密度（中位值, 治疗前10.6 vs 治疗后39.1; P < 0.001), 治疗后高肿瘤浸润CD8 +淋巴密度和治疗高反应及好的预后密切相关(P = 0.019)。

② 免疫弥补了同步放化的缺陷

历史已经证实，同步放化疗优于序贯放化疗优于单纯的放疗。但为了能使患者更好的耐受确保毒副作用的少发生，同步放化疗在药物剂量和方案是做了调整的。从肿瘤内科角度，同步放化疗中的全身治疗强度显然不足，也是造成复发的隐患所在。因此同步放化疗后的给予巩固化疗，能够提高微小转移灶的控制，弥补同步放化疗中化疗强度的不足，理论上应该可以达到更高的生存获益结果。

③ 免疫的长效低毒特色

PD1/PDL1免疫治疗打破了肿瘤环境中的对T细胞的活性抑制，扭转了体内免疫的方向盘。因此，对于有效的患者，长远生存成为免疫的特色。而同时低毒属性也是免疫能够作为长期巩固治疗患者能否耐受的重要基础。

因此，PACIFIC研究的成功并不是偶尔，而是免疫时代为III期肺癌患者带来的新契机，是III期的里程碑式事件。

“I”药在III期肺癌维持巩固的成功是肺癌治疗一大转折点，研究者积极使用免疫药物这一利器来探索肿瘤长生存之道，全方位的巩固研究迅速开启，免疫治疗开始大展拳脚。仅I药，目前就深入开展了多项肺癌研究，里面贯穿了免疫巩固的理念。

PACIFIC2研究：不可切除III期NSCLC患者在同步放化疗时加上“I”药，并在疗程结束后继续使用“I”药巩固治疗。为3期试验。