ROS1、BRAF检测荣登NCCN指南推荐，与EGFR/ALK并驾齐驱，高效靶向药齐聚
2019 V2版肺癌NCCN指南更新，将ROS1和BRAF V600检测地位提高，ROS1和BRAFV600与EGFR/ALK一起成为晚期肺腺癌和部分鳞癌（小活检标本或组织学为混合型）初治检测中必须检测的四种基因，检测阳性的患者建议优先靶向治疗。当然指南中也建议有条件可进行更大panel的检测。
ROS1+肺癌靶向用药
指南推荐ROS1阳性患者一线优选克唑替尼或色瑞替尼，耐药进展后，劳拉替尼作为二线药物选择。
▼
1.克唑替尼、色瑞替尼获得NCCN推荐一线用药，克唑替尼推荐等级更高
2009年，临床研究PROFILE 1001的扩展队列：50例ROS1阳性肺癌患者，每天服用克唑替尼250mg Bid，3例完全缓解，33例部分缓解，客观缓解率（ORR）为72%，中位无进展生存期（PFS）19.2个月。基于此，克唑替尼被FDA和欧洲药品管理局（EMA）批准治疗晚期ROS1阳性的NSCLC。
色瑞替尼也对ROS1阳性、TKI-naïve的非小细胞肺癌表现出活性。2017年5月份，JCO发布了色瑞替尼针对ROS1融合患者的二期临床数据，该试验共纳入32位初诊的ROS1融合的非小细胞肺癌患者，包括8位有脑转移的患者。有效率高达62%。对于有脑转移的ROS1融合患者，色瑞替尼的控制率达到63%。每次750mg，一天一次。
NCCN专家组推荐将克唑替尼和塞瑞替尼（均为2A类）作为存在ROS1重排患者的一线治疗；起初，专家组投票认为克唑替尼是首选药物，因为克唑替尼与塞瑞替尼相比耐受性更好，但赛瑞低剂量研究出炉，说法已不成立。
▼
2.多面手布加替尼治疗ROS1肺癌疗效肯定
Brigatinib（AP26113）是由Ariad公司推出的第二代ALK抑制剂，靶点有ALK、ROS1和EGFR。
基于一项双臂的、开放标签的、多中心的Ⅱ期临床试验（ALTA，NCT02094573）：每日口服90毫克的Brigatinib（AP26113），总体缓解率达到了48%，脑转移患者的客观缓解率为42%；每日口服90毫克的Brigatinib（AP26113），但是在一周后剂量上升至每日180毫克，客观缓解率为53%，其中脑转移患者的总体缓解率为67%。其中，90mg剂量组则有1个病人达到完全缓解CR。在90mg剂量组，中位无进展时间PFS为9.2个月。180mg剂量组较90mg剂量组的患者，疾病进展或死亡的风险降低45%。
基于此，布加替尼也可用于治疗ROS1阳性NSCLC
▼
3.卡博替尼可有效针对ROS1 G2032R和D2033N耐药突变
临床研究发现，ROS1融合的患者克唑替尼耐药的其中一个原因就是ROS1基因发生了基因突变，比如G2032R和D2033N突变，更换卡博替尼后可以很好的逆转耐药。
一位56岁非肺腺癌女性，基因检测发现CD74-ROS1，在采用克唑替尼治疗后维持26个月后出现广泛的转移。为了明确原因医生进行了新的活检并开展基因检测，结果发现ROS1 D2033N (c.6097G>A)继发突变。遂更换卡博替尼。4周后肿瘤明显缩小。
▼
4.劳拉替尼一线高效，后线保底，强力控脑，NCCN指南强力推荐
2017年Lancet Oncol杂志，公布了一项劳拉替尼治疗ALK/ROS1+NSCLC的Ⅰ期试验结果，证实了劳拉替尼对ROS1的后线“保底”能力。
这项试验招募了54例ALK+/ROS1+的NSCLC患者，41例患者ALK+，12例患者ROS1+。其中20例患者接受过一线ALK/ROS1TKI，28例患者接受过至少二线TKI治疗。总体ROS1+患者中，6例（50%）患者部分缓解，2例（17%）患者病情稳定，有效率为50%。5例患者脑转移，颅内有效率达60%。
2017 ESMO报道了劳拉替尼治疗ROS1阳性NSCLC的Ⅱ期临床研究，证实劳拉替尼高效的颅内缓解率。该研究纳入了47例ROS1阳性NSCLC患者，接受Lorlatinib治疗，100mg每天一次，其中25例患者合并脑转移，34例患者既往接受过克唑替尼治疗。
结果显示，Lorlatinib治疗ROS1融合的患者总有效率ORR为36%，颅内有效率为56%。一年无进展生存率48%。其中有效缓解的17例患者中有71%无进展生存期大于6个月。
2018WCLC大会进一步报道了劳拉替尼治疗ROS1阳性晚期非小细胞肺癌的Ⅱ期临床的亚组分析。，不仅证实劳拉替尼的“保底”和颅脑控制力，还有在一线治疗的高疗效。
试验包括13例没有接受过克唑替尼治疗的患者和34例接受过克唑替尼治疗的患者。劳拉替尼治疗未接受克唑替尼治疗的患者的ORR达到61.5%，1例患者CR，7例患者PR，中位PFS为21个月。在此队列研究劳拉替尼对脑转移的控制情况，发现颅内有效率为66.7%，效果还是不错的。
在后线的保障上，劳拉替尼对经克唑替尼治疗的ROS1+患者的ORR为26.5%，中位PFS为8.5个月。令人惊讶的是，在经克唑替尼治疗的脑转移ROS1+患者中，颅内有效率达到52.6%。
总之，劳拉替尼在一线还是后线，都是ROS1+肺癌的王牌好药，对各线的脑转移均有强大的控制能力。基于此，NCCN推荐劳拉替尼用于ROS1阳性、一线治疗后进展的晚期或转移性非小细胞肺癌患者的序贯治疗。
▼
5.洛普替尼一线、二线大满贯
2019ASCO大会报道了洛普（Repotrectinib）替尼治疗ROS1肺癌的更新数据，对于既往接受过ROS1抑制剂治疗的ROS1+非小细胞肺癌患者，Repotrectinib的有效率达到39%，如果患者既往只接受一线治疗，且使用repotrectinib的剂量大于160 mg/天，ORR提高到55%；如果患者既往只接受过克唑替尼一线治疗，有效率可高达57%。
对于未接受过TKI治疗的ROS1阳性NSCLC患者，repotrectinib达到的总缓解率（ORR）为82%，160mg剂量的ORR达到83%！并且在颅内有效率方面高达100%！
▼
6.Entrectinib后线控脑强力，FDA优先审批
Entrectinib是一种新型、可口服的、具有中枢神经系统活性的酪氨酸激酶抑制剂，靶向治疗携带NTRK1/2/3（编码TRKA/TRKB/TRKC）、ROS1和ALK基因融合突变的实体肿瘤。Entrectinib可通过血脑屏障，并且没有不良的脱靶活性。
2018WCLC大会公布了Entrectinib在ROS1+NSCLC患者应用的疗效和安全性。，53例患者中，13.2%的患者未做过全身治疗，39.7%的患者做过1-2线的全身治疗，47.1%的患者接受过≥3线治疗的患者，43.4%的患者存在脑转移。
ORR为77.4%，3例患者CR，38例患者PR。在脑转移的亚组中，ORR为73.9%；无脑转移的亚组中，ORR为80.0%。
2019年初，FDA已经给予entrectinib在治疗转移性ROS1阳性NSCLC的优先审批权。
▼
7.DS-6051b治疗ROS1的样本量少，前景可期
DS-6051b是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，可抑制ROS1、NTRK的致癌重排。在一项日本关于DS-6051b的I期临床试验（NCTO2675491），共招募15例ROS1阳性的NSCLC患者，其中12例有可测量病灶，ORR为66.7%，DCR为100.0%。4例患者先前接受了克唑替尼治疗，1例PR，2例SD，但由于样本容量较小，不能充分说明DS-6051b对克唑替尼耐药的患者有明确的疗效。同时，美国目前也正在进行一项I期临床试验（NCT02279433）。
BRAF V600+肺癌靶向用药
指南推荐BRAFV600E突变患者，一线可选化疗或达拉非尼+曲美替尼靶向。若双药靶向耐受不了，可更换单药威罗非尼或达拉菲尼替代。靶向药进展后转归其他类型治疗，目前尚无后续二代靶向药处理措施。
一项研究中，dabrafenib（达拉非尼）联合trametinib（曲美替尼）在先前治疗的BRAFV600E突变肺癌患者中的客观缓解率为63％，疾病控制率为88%，中位无进展生存期为9.7个月，临床抗肿瘤活性显著，与Dabrafenib单药治疗BRAFV600E突变NSCLC的结果进行间接比较，联合方案具有较高的ORR。
该组合于2017年6月被FDA批准用于治疗BRAF V600阳性晚期或转移性NSCLC 患者。国内CDE已受理该适应症申请，近期上市。目前可选药物有三种：vemurafenib、达拉非尼单药及达拉非尼+曲美替尼。疗效如下图，双药联合的疗效最佳。
总结
现在，越来越多肺癌患者将在科学指导和精准医疗指导下，合理地轮换药物。延长生存期，长期带瘤生存，将肺癌变成慢性病的梦想已经照进现实。
肿瘤患者尤其是肺癌患者，前期基因检测是绝对必要的。有助于选择化疗方案（这将是大多数患者的选择）及靶向治疗方案。还需要进行免疫组织化学研究来了解PD-L1水平等。NCCN指南将ROS1和BRAF V600检测地位提高，与EGFR/ALK并列。这类患者终于摆脱“低效高毒”的化疗方案，转向更加“高效低毒”的精准靶向治疗。
参考文献：
1. Shaw AT, Ou SH, Bang YJ, et al. Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med 2014; 371(21): 1963-1971.
2. Wu YL, Yang JC, Kim DW, et al. Phase II study of crizotinib in East Asian patients with ROS1-positive advanced non-small-cell lung cancer[J].Clin Oncol 2018;36:1405-1411.
3. NCCN Guidelines Version 3.2019 Non-Small Cell Lung Cancer.
4. Sai-Hong Ignatius Ou，et al.,Clinical Activity of Lorlatinib in Patients With ROS1+ Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: Phase 2 Study Cohort EXP-6,WCLC2018.
5. 2017 ESMO
6. 2018 WCLC
7. 2019ASCO