注重肿瘤个体化治疗理念：驱动基因阳性的NSCLC患者适合免疫治疗吗？
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目前，对于驱动基因阳性的NSCLC患者的首选治疗方式是靶向治疗，但是靶向药物不可避免的出现耐药情况。随着PD-1单抗opdivo（O药）和Keytruda（K药）在国内的陆续上市，很多驱动基因阳性的患者在疑惑是否可以搭上免疫治疗的列车。今天小编和大家一起探寻免疫治疗对有EGFR、ALK、KRAS/TP53、STK11 、MET exon14等驱动基因突变的NSCLC患者的作用究竟如何，同时免疫联合靶向TKI药物治疗驱动基因阳性的肿瘤患者的疗效。同病异治，精准选择！
Durvalumab治疗EGFR/ALK突变的NSCLC
结果发现EGFR突变的患者，如果PD-L1 ≥25%， ORR为12.2%。总的OS达到13.3个月，与EGFR/ALK野生型且PD-L1 ≥25%的亚组相比，还多2.4个月。因此，该项研究认为，多线治疗后再次使用Durvalumab治疗，无论EGFR/ALK状态如何，均能从治疗中取得生存获益，这种获益与PD-L1的表达相关，高表达率的患者获益更大。
虽然ATLANTIC研究将EGFR突变和ALK重排的患者放在同一队列中，但进一步研究表明，两者免疫生物学性质可能有所不同。ALK重排的NSCLC患者PD-L1高表达的频率高于EGFR突变NSCLC患者，但仅EGFR突变NSCLC患者中观察到durvalumab的活性。因此，免疫检查点抑制剂在ALK重排NSCLC患者中作用不突出。
Atezolizumab治疗EGFR突变的NSCLC
IMpower150是一项III期临床研究，评估atezolizumab+化疗（卡铂和紫杉醇）联合或不联合贝伐珠单抗治疗初治IV期非鳞NSCLC的疗效和安全性。根据入组人群是否为驱动基因野生型患者，分为ITT-WT型（占随机患者的87%）和EGFR/ALK阳性患者（占随机患者的13%）。结果显示，EGFR突变阳性 NSCLC患者接受atezolizumab+卡铂+紫杉醇+贝伐单抗后PFS显著改善。
此外吴一龙教授作为PI开展的的IMpower210研究，同样纳入了14%的EGFR突变患者，同IMpower150研究一样，对于IMpower210研究，我们也很期待Atezolizumab治疗EGFR突变患者的效果。
opdivo治疗EGFR突变的NSCLC
在CheckMate 012研究中，8例EGFR突变NSCLC患者中，有4例对nivolumab+ipilimumab产生应答，其中1例PD-L1≥1%，3例PD-L1≥50%。
O药治疗EGFR-T790M突变的NSCLC
该试验中O药治疗25例EGFR阳性且EGFR-TKI治疗后进展的NSCLC患者，发现EGFR-T790M突变阳性的患者免疫治疗PFS显著低于T790M阴性的患者（2.1m vs 1.3m，p=0.099），且EGFR-T790M突变阴性的患者肿瘤中PD-L1的表达量更高。
K药治疗EGFR突变的NSCLC
Keynote-001试验中发现，Pembrolizumab（Keytruda,K药）治疗携带EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，对没有使用过小分子靶向药（TKI）治疗的患者效果比使用过EGFR靶向药治疗的患者好。EGFR突变NSCLC接受K药治疗的30名患者中，4名未经TK治疗的患者的中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）明显长于之前接受TKI治疗的26名患者（中位PFS，157.5 vs 56天;中位OS，559 vs 120天）。
PD-1单抗治疗KRAS突变的NSCLC
KRAS基因突变，是肿瘤中比较难对付的基因突变，近90%的胰腺癌、30%的结肠癌和30%的肺腺癌患者患者都有KRAS突变。之前的临床数据显示：KRAS突变的肺癌患者使用PD-1抗体Opdivo的效果要比化疗好。具体数据如下图：
此外吴一龙教授团队发现TP53/KRAS突变会显著增加PD-L1的表达、免疫细胞浸润和肿瘤突变负荷，KRAS/ TP53突变患者在PD-1抑制剂中显著获益，尤其是共突变患者获益更为明显。
治疗STK11突变的NSCLC
在KRAS突变的晚期NSCLC中，TP53、STK11和KEAP1/NFE2L2是最常见的共存突变。
◾ KRAS和STK11/LKB1都突变的患者，使用PD-1抗体的有效率只有9.1%。
◾ KRAS和TP53都突变的患者，使用PD-1抗体的有效率高达33.3%。
◾ KRAS突变，STK11/LKB1和TP53都不突变的患者，有效率21.3%。
治疗MET exon14突变的NSCLC
MET 14外显子突变免疫治疗效果差，MET 14外显子突变患者免疫治疗有效率只有6.7%，MET 14外显子突变患者PD-L1≥50%免疫治疗也无效，MET 14外显子突变患者TMB比NSCLC患者总体水平低。然而MET 14外显子突变患者高TMB免疫治疗也无效
结论：MET 14 外显子突变是不适合免疫治疗的标志，即使PD-L1强阳性和高TMB疗效也差。
除了上述基因，POLE、PBRM1、MDM2/4等基因也被发现可以影响免疫治疗。
PD1单抗治疗POLE基因突变结直肠癌
免疫联合单靶色瑞替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC
MDM2突变与免疫治疗的爆发进展
50岁，肺腺癌，基因检测显示MDM2扩增，伴随KIF5B-RET融合，使用白蛋白紫杉醇化疗无效，之后改用PD-1抗体Keytruda，用药1个疗程，肿瘤病灶增大。
除了PD-1/PD-L1单抗单药治疗驱动基因阳性的肿瘤患者，临床研究中也开展了靶向-TKI抑制剂联合免疫检查点抑制剂治疗驱动基因阳性患者的临床试验。免疫联合单靶药，毒副反应较重而屡屡中止。
免疫联合单靶AZD9291治疗EGFR阳性晚期NSCLC
Ⅰ期TATTON研究的初步结果显示，AZD9291联合MEDI4736(durvalumab)在EGFR T790M突变的NSCLC患者中获得57%的总有效率。TATTON研究及Ⅲ期CAURAL研究因间质性肺病的不良反应而暂停。
Alectinib联合atezolizumab治疗ALK阳性晚期NSCLC（ABS：9009）
这一IB期研究入组了ALK阳性初治的晚期NSCLC，无论患者的PD-L1表达水平。研究共入组了21例患者。在中位随访13个月(1–22)后，ORR为81%；中位无进展生存期（PFS）为21.7 个月，中为疗效持续时间为20.3个月，3度不良事件(AEs)发生率为62% ，严重AE的发生率为33%。未出现4–5度AEs。。结论:alectinib联合atezo方法的安全性可接受，未出现新的AE。
参考文献：
1. Haratani K, Hayashi H, Tanaka T, et al. Tumor Immune Microenvironment and Nivolumab Efficacy in EGFR Mutation-Positive Non-Small Cell Lung Cancer Based on T790M Status after Disease Progression During EGFR-TKI Treatment.[J]. Annals of Oncology, 2017
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