吴一龙团队新发个案：奥希替尼耐药C797S反式突变全球首个临床完整处理案例报道
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案例展示
本篇案例吴一龙教授团队在2017年7月的JTO杂志上发表过，当时为全球首次在临床上证实了一代联合三代可以有效克制C797S反式突变。近日在JTO上新发了该患者的后续完整治疗。
EGFR突变，一代序贯三代治疗
患者为44岁男性，无吸烟史。2015年1月17日，因持续性干咳两月余前来就医，检查发现晚期肺腺癌，基因检测为EGFR-19del突变。患者入组二代TKI阿法替尼的临床试验，用药一个月后获得部分缓解(PR)。但在12.8个月之后疾病进展。采用ARMS-PCR法对组织进行检测，显示EGFR19del突变和T790M耐药突变。患者换用奥希替尼80mg/天，获得部分缓解（PR）。
C797S反式突变，一代联三代攻克
7.4个月后患者出现腹膜淋巴结病灶转移，疾病进展。此时，通过对血浆ctDNA进行NGS检测，发现患者携带EGFR 19 del, T790M, C797S三种突变。而且T790M和C797S反式突变。患者接受一代和三代EGFR-TKI联合用药治疗（厄洛替尼+奥希替尼），一周内症状明显缓解，且一个月后ctDNA液体活检，C797S突变消失，两个月后，再行ctDNA液体活检，T790M突变亦消失。影像学评估也与基因检测结果相符，联合治疗进行一个月时，CT示部分缓解。
靶向及化疗反复耐药，治疗方案多次变更
三个月后，CT示肺部病灶增大，胸水增多。此时再行ctDNA液体活检，显示EGFR 19 del, T790M, C797S突变再次出现，而且此次检出的C797S突变由之前的反式变成了顺式。患者接受国产三代TKI艾维替尼治疗无效，遂换用紫杉醇+卡铂+贝伐单抗（PCB）治疗，临床症状缓解，达到疾病稳定SD。7.1个月后再次进展，化疗方案改成培美曲赛+贝伐单抗（PmB），达到PR。8个月后，患者出现头痛和呕吐，肝及颅内病灶增大，同时多发脑膜转移。脑脊液（CSF）的cfDNA发现EGFR19del，T790M及C797S共突变，C797S为顺式及反式并存，突变丰度分别为30.05%，22.41%，10.3%（cis）及14.54%（trans）。C797S反式丰度较高，患者用三代联合一代TKI，即奥希替尼160mg/天+厄洛替尼150mg/天治疗。神奇的是，第二天头痛及呕吐立马缓解。但48天后，患者因神经功能减退而停药。尽管胸水增多，但CT示原发肺部病灶并未增大。患者于2018年9月因脑膜进展而过世，从确诊晚期肺癌起的总生存时间达到了3.7年。
案例解析：
① 患者在一线阿法替尼耐药后出现T790M突变，改用奥希替尼治疗，为典型的一/二代序贯三代的用药排布。在三代TKI耐药后，出现C797S反式突变，依据临床前证据，使用一代联合三代（厄洛+奥希替尼）的策略，成为全球首个克服trans-C797S临床真实案例报道，给这类型的其他患者提供临床参考证据。
② 随着病情进展，C797S从反式转为阴性，再转为顺式，提示这个通路的变化可能是一个潜在的耐药机制，本案例亦是首个报道。
③ 在两个方案化疗进展后，患者脑脊液活检发现C797S顺式与反式共同存在，说明经过多线治疗后，肿瘤细胞的异质性更加明显，继发性突变及其他通路激活变得更加复杂难处理，虽然再次使用一代联三代治疗成功缓解症状，但最终无力挽救。患者共经历了六线治疗，反复检测肿瘤基因突变，屡屡逐一针对性用药，生存期达到3.7年。
其实，奥希替尼耐药的应对尚无统一标准，NCCN指南也推荐化疗。不过耐药后治疗不乏有零散的个案报道，而继发性C797S突变亦有成功治疗的案例。当然，针对C797S三种不同的突变类型，临床用药也有讲究，包括C797S单突变、C797S顺式及反式突变的用药策略各不同。这些治疗方案选择并非凭空而来，是根据大鼠/体外实验得来的数据，在无计可施情况下大胆尝试，除了本案例的C797S反式突变用一代联三代的处理方案，以下细说其他两种类型的突变特征、临床意义及应对策略。
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C797S耐药突变与T790M、奥希替尼的不解之缘
1. C797S是奥希替尼耐药的主要继发原因，但是一线用还是二线用，C797S突变“意思”大不同
奥希替尼刚进入中国时主要是被用在二线，即一代/二代EGFR靶向药耐药后。也是目前EGFR型肺癌靶向治疗面临的主要问题。从目前已发现的耐药机制来看，耐药后有15%的患者出现共发的C797X突变，即在T790M存在的情况下共发了C797S的突变（数据来源于2018ESMO报道的AURA3研究分析），且均为顺式突变（顺式反式下有解释）。上述案例中的反式突变出现几率较少。因此C797位成为继T790M后的一个知名耐药位点。
随着药物疗效的发掘，奥希替尼目前已不只作为二线用药，而是可以作为EGFR突变初治的首选用药，这一变动得到了美欧日亚四大指南一致推荐一线首选。那如果一线就用奥希替尼，耐药机制怎样？很类似，C797S仍然是主要的耐药高发原因，发生率占7%。但是这里的突变不是共发突变，也就是不会存在T790M，只是单纯的C797S的单发突变。
因此，无论一线或二线用奥希替尼，耐药后都会出现C797S突变。但是突变“意思”大不同，一个与T790M共发，一个单发。
注：
C797S顺式（cis）为C797S与T790M突变同时出现，并且两者位于同一等位基因上；
C797S反式（trans）为C797S与T790M突变同时出现，但两者位于不同的等位基因上；
C797S单突变为出现C797S突变，不伴有T790M突变。
那处理上有不同吗？
2.顺式、反式、单发，三种C797S突变类型大不同
① C797S单突变见于奥希替尼一线耐药，可用一代靶向药物克服，三代序贯一代
C797S单突变仅出现在奥希替尼一线耐药后。在FLAURA研究的91例患者中，EGFR-C797X突变7%（主要为C797S），为主要的耐药机制之一。
对于这种单突变，患者可以使用一代靶药治疗，临床也有个案报道：
78岁女性患者，晚期肺腺癌，EGFR19del，服用阿法替尼，部分缓解（PR），30个月后耐药。检测发现T790M突变，用奥希替尼，7个月后疾病进展，基因检测发现C797S阳性、19del阳性、T790M无突变。基于无T790M突变，患者再次挑战1代吉非替尼（250mg/天），一周后症状缓解，之后CT检查达到部分缓解。
图A为阿法替尼治疗前后对比，图B为奥希替尼治疗前后对比，图C为吉非替尼治疗前后对比。
不知道患者使用完阿法替尼后，会不会继发出现T790M，这样再序贯三代，治疗就会变得很有意思了。
②C797S-T790M顺式突变，布加替尼起关键作用
反式的解决，上述吴教授的个案已经很清楚，三代联一代即可解决。那顺式突变怎么解决呢？本号也报道过很多次。多种处理方法，但是布加替尼是关键药物。
Brigatinib（布加替尼）可以通过与ATP竞争结合EGFR激酶区而发挥作用，不受T790M或者C797S空间位阻影响。近期试验表明，布加替尼联合EGFR-TKI可以克服出现T790M及顺式C797S突变的三代TKI耐药情况。之前有报道过成功案例，有兴趣可以点下方链接查看。
③C797S反式突变处理已在文章第一个案例中说明，这里不再赘述。
小结：小编简单强调下重点。EGFR三代TKI耐药后缺乏统一方案，若出现C797S突变，可以根据结构不同分为单突变、顺式及反式突变，用药各不同。反式一代联三代、顺式布加替尼是关键、单发最好处理，直接一代。因此临床耐药后应勤做基因检测，找准继发新靶点，才能合理用药。另外，一代序贯三代虽为惯用方案，但奥希替尼的一线疗效更强，且一线用耐药后机制更简单，综合考虑，有条件者应直接一线用奥希替尼。
参考文献：
1. Yi-Long Wu et al.Brief Report: Lung adenocarcinoma harboring EGFR T790M and in trans C797Sresponds to combination therapy of first and third generation EGFR-TKIs and shiftsallelic configuration at resistant.2017
2. Yi-Long Wu et al.Re-emerging C797S In Trans and Rechallenge of Osimertinib With Erlotinib.2019.