JCO重磅发布：ALK耐药突变预测劳拉替尼疗效
临床前研究表明，ALK耐药突变与劳拉替尼的敏感性有关。目前劳拉替尼的反应预测指标还未确定，为确定ALK耐药突变是否可以作为劳拉替尼的预测指标，研究者分析了劳拉替尼Ⅱ期试验中ALK+患者肿瘤组织和血液的DNA情况，并在JCO上发表了部分结果，初步证实了ALK耐药突变与劳拉替尼疗效的关系。
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研究背景
在过去十年中，针对ALK阳性肺癌患者开发了多种ALK靶向治疗方法。这些可以大致分为第一代（克唑替尼），第二代（色瑞替尼，艾乐替尼和布加替尼）和第三代（劳拉替尼）ALK抑制剂，效果都很好。
虽然大多数患者能从二代ALK TKI药物获得益处，但总会不可避免的耐药而导致复发。劳拉替尼作为三代ALK抑制剂，优势在于：患者在接受了多种其它ALK抑制剂治疗耐药之后，劳拉替尼还可能有效，并对包括G1202R在内的大多数已知ALK耐药突变均具有作用。
为确定ALK耐药突变是否可以作为劳拉替尼的预测指标，研究者分析劳拉替尼Ⅱ期试验中的198例患者的肿瘤DNA和血液DNA，所有患者要求劳拉替尼治疗28天内进行新的组织活检，但是如果存在安全性风险，可以接受储存的组织。
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患者人群
共有228例ALK+NSCLC患者参与了Ⅱ期临床试验，排除EXP1组的初治患者，分析198例经治的患者（EXP2-5）。其中59例患者既往接受克唑替尼治疗（EXP2-3A）,139例患者接受过一种或多种二代ALK TKI治疗（EXP3B-5）。
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ALK突变分型与既往治疗方案相关
研究者检测EXP2-EXP5患者的血浆和组织基因，发现很多不同的ALK突变。根据血检基因分型，最常见的ALK突变为G1202R/del(42%)、L1196M(24%)、F1174X(24%)、G1269A(18%)和I1171X (11%);根据肿瘤基因分型，最常见的ALK突变为G1202R/del(40%)、F1174X(20%)、I1171X(13%)、G1269A (13%);在临床前研究中，这些ALK耐药突变都显示出对劳拉替尼的敏感性。
值得注意的是，ALK突变的频谱和频率与既往治疗方案相关。接受过克唑替尼治疗的患者（EXP2-3A）最常见的ALK突变为G1269A、F1174X和L1196M。相比之下，接受过一种或多种二代ALK TKI治疗患者（EXP3B-5）主要的ALK突变为G1202R/del。用新鲜肿瘤组织的ALK突变状态作为参照，血检的敏感性是61%，特异性是82%，总的一致性或准确性是73%。
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劳拉替尼对只接受过克唑替尼治疗患者的疗效出色，不论ALK突变与否
（EXP2-3A）组患者的ORR为73%，中位DoR尚未达到，中位PFS11.1个月。根据血检基因分型，11例（19%）患者有ALK突变，44例（77%）患者没有突变。ALK+患者的ORR为73%，ALK-患者的ORR为75%。根据组织基因分型，ALK+患者的ORR为73%，ALK-患者的ORR为74%，无论ALK是否突变，DoR也是相似的。
因此，劳拉替尼治疗仅克唑替尼用药的患者疗效出色，有效率相当高，无论能否检测到ALK突变。
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组织检查出ALK+的(EXP3B-5)组，劳拉替尼持续获益
劳拉替尼治疗(EXP3B-5)组患者的ORR为40%，中位DoR为7.1月，中位PFS为6.9月。根据血检基因分型，34例患者(26%)有ALK基因突变，而94例患者(71%)没有突变。ALK+患者的ORR为62%，ALK-患者的ORR为32%。而PFS分别是7.3个月和5.5个月，没有显著性差异，DOR也相似。
根据肿瘤组织基因分型，ALK突变阳性和阴性患者的ORR分别是69%和27%。ALK+患者的PFS和DOR显著延长，分别是11.0个月 vs 5.4个月和24.4个月 vs 4.3个月。
检测新鲜组织的患者中，ALK+和ALK-患者的ORR分别是69%和31%； PFS相比，ALK+患者更是显著延长：11.0个月 vs 4.0个月。
综上所述，对于接受过一种或多种二代ALK TKI治疗的患者，组织学（非血液）检测到ALK突变可能是患者从劳拉替尼治疗中持续获益的标志。
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ALK突变的类型和数量影响劳拉替尼的疗效
下面研究者更加深入研究不同ALK突变的疗效。EXP2-5组患者存在5种常见的ALK突变，劳拉替尼治疗的有效率从42%到89%不等，其中G1202R/del是最常见的突变，并已被证实对一代和二代ALK抑制剂都具有耐药性。而劳拉替尼疗效出色，ORR为57%，中位DoR为7.0月，中位PFS为8.2月。
大约三分之一的ALK+患者同时存在一种以上的ALK突变，有效率低于只有一个ALK突变的患者:56%vs75%，中位DoR更是低于一个ALK突变的患者：6.1月vs24.4月。
综上，一种或多种ALK TKI耐药后，患者ALK突变的类型不同，劳拉替尼的疗效也不同。其中G1269A的有效率最高，为89%；F1174X的有效率最低，为42%。ALK突变的数量也影响劳拉替尼的疗效，只有一种ALK突变患者的疗效更佳。
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总结
1.既往治疗方案影响ALK突变谱和突变频率。
2.对于只接受过克唑替尼治疗的患者，不论ALK+/-，劳拉替尼都高度有效。
3.对于接受过一种/多种二代ALK TKI治疗的患者，组织学（非血液）检测到ALK突变可能是患者从劳拉替尼治疗中持续获益的标志。
4.一种或多种ALK TKI耐药后，ALK突变的数量和类型可能影响劳拉替尼的疗效。
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ALK抑制剂汇总
目前已经有5种ALK靶向药批准上市，下图为汇总图表。
Reference：ALK Resistance Mutationsand Efficacy of Lorlatinib in Advanced Anaplastic Lymphoma Kinase-PositiveNon–Small-Cell Lung Cancer