卵巢癌治疗新曙光：Alisertib联合紫杉醇有效率达60%

目前来看，在晚期乳腺癌或复发性卵巢癌的治疗方面仍无法满足医疗需求，更好的疗效方案一直在研究中。本文介绍了一项发表在JAMA上的试验研究，旨在评估alisertib联合紫杉醇在晚期乳腺癌或复发性卵巢癌患者中的疗效，这为乳腺癌及卵巢癌患者治疗带来了新方向！

一

研究背景

极光激酶A（AAK）在有丝分裂中起关键作用，是中心体发挥功能和成熟、纺锤体装配、染色体排列和进入有丝分裂所必需的。AAK过表达和/或扩增与肿瘤进展和预后不良相关。在卵巢癌的临床前实验中，发现阻断极光激酶信号传导会导致增殖减少和细胞凋亡增加。而alisertib（MLN8237）是一种口服的选择性AAK抑制剂，在铂类耐药的卵巢癌和乳腺癌患者中表现出一定的活性。

紫杉醇在晚期卵巢癌和乳腺癌治疗中有明显疗效，有研究表明铂类耐药的卵巢癌患者接受紫杉醇单药化疗有效率（ORR）为20.9%。中位疗效持续时间（DOR）为3.6个月，无进展生存期（PFS）为7个月。本文的研究对比了alisertib联合每周一次紫杉醇与单用紫杉醇治疗乳腺癌或卵巢癌患者的疗效，而结果也是喜人的。

二

试验设计

该研究为多中心的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，其中Ⅰ期试验纳入了复发性卵巢癌或乳腺癌患者，Ⅱ期试验只纳入了复发性卵巢癌患者。

Ⅰ期试验主要评估alisertib联合紫杉醇的安全性及推荐剂量，试验设计如下：

从2010年5月至2012年8月，共纳入49例患者（其中38例为卵巢癌患者，11例乳腺癌患者），患者的中位年龄为59岁。

患者分别在第1-3、8-10、15-17天口服alisertib（初始剂量为每日2次，每次10 mg），并在第1、8、15天静脉注射紫杉醇（80 mg/m2），28天为一周期。使用3 + 3模式进行剂量调整，alisertib每日2次，每次增加10 mg，直到达到最大耐受剂量。在第2周期，第1-3天停用alisertib，以确定在不用alisertib的情况下紫杉醇的药代动力学，并与联合用药时的紫杉醇药代动力学进行比较。

Ⅱ期试验主要评估无进展生存时间（PFS），及客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、至进展时间（TTP）、总生存时间（OS）、不良反应，试验设计如下：

从2012年3月至2013年8月，共入组142例患者，alisertib+紫杉醇组73例（中位年龄63岁），紫杉醇组69例（中位年龄61岁）。   患者接受了中位6周期的alisertib联合紫杉醇治疗和5周期的紫杉醇单药治疗。按1∶1比例随机分至联合治疗组和紫杉醇单药组。持续治疗2年，直至疾病进展、毒性不可耐受或转变治疗方案。

三

疗效分析

Ⅰ期试验：

在和紫杉醇联用方案中，由于剂量限制性的毒副反应，alisertib并未达到先前研究中所获得的显著抑制AAK活性的剂量（例如，每日2次，每次≥30 mg），因此紫杉醇的起始剂量降至60 mg/m2，以进一步评价alisertib剂量递增方案，最终确定的最大耐受剂量为alisertib 40 mg +紫杉醇60mg/m2；

Ⅱ期试验：

在数据截止时，107例（75%）患者发生了PFS事件：alisertib+紫杉醇组52例（71%），紫杉醇组55例（80%）。 前者的中位PFS为6.7个月，后者为4.7个月（HR=0.75，P=0.14），alisertib+紫杉醇组中有40例患者达到完全缓解、部分缓解或CA125有反应，总缓解率为60%，紫杉醇组为52%（33例）；两组的中位DOR分别为6.2个月和5.6个月；alisertib+紫杉醇组的TTP更长（中位TTP为6.7个月，紫杉醇组为4.7个月；HR=0.76，P=0.16）；两组的OS均未达到，共有7例患者死亡（alisertib+紫杉醇组2例，紫杉醇组5例）。

该图基于RECIST 和CA-125标准，对比了alisertib+紫杉醇组与紫杉醇组的PFS.

该图只基于RECIST 标准，对比alisertib+紫杉醇组与紫杉醇组的PFS

上面两幅图片分别基于RECIST & CA-125标准和仅基于RECIST 标准，对比alisertib+紫杉醇组与紫杉醇组的疗效

四

不良反应

Ⅰ期试验：所有49名患者经历了与药物相关的不良反应，38例（78%）患者发生了大于3级的不良反应，表现为中性粒细胞减少(59%)、白细胞减少(35%)、贫血(16%)、粒细胞减少性发热(16%)和口腔炎(14%)。

Ⅱ期试验：所有alisertib+紫杉醇组的患者和66名单用紫杉醇组(96%)患者发生了不良反应，而前者发生的严重不良反应更多（30例，41% ： 19例，28%），前者有54例患者（74%）因不良反应而减少剂量，多于后者（17例，25%）。

五

总结

该研究的联合药物治疗方案（alisertib +紫杉醇周疗）显示出了有希望的抗肿瘤活性。相比较紫杉醇单药化疗组，alisertib + 紫杉醇周疗方案缓解率及无进展生存时间均有提高，这也为卵巢癌患者或乳腺癌患者提供了新的治疗方向。但该方案也表现出了一定的安全性方面的问题，有必要对alisertib联合紫杉醇或其他紫杉类药物进行进一步的研究。

参考：

Alisertib in Combination With Weekly Paclitaxel in Patients With Advanced Breast Cancer or Recurrent Ovarian Cancer A Randomized Clinical Trial