【文献快递】前列腺癌脑转移的立体定向放射外科治疗的国际多中心研究

《Journal of Neurosurgery》2021年10月1日在线发表美国、捷克、印度、加拿大、土耳其、希腊的Stylianos Pikis, Adomas Bunevicius, Cheng-Chia Lee等十二位学者撰写的《前列腺癌脑转移的立体定向放射外科治疗的国际多中心研究。Stereotactic radiosurgery for prostate cancer cerebral metastases: an international multicenter study 》（doi: 10.3171/2021.4.JNS21246. ）。

目的:

随着新的治疗方法提高男性前列腺癌患者的生存率，颅内转移性疾病变得越来越普遍。这项多中心研究的目的旨在评估立体定向放射外科(SRS)治疗颅内前列腺癌转移的安全性和有效性。

2012年，前列腺癌估计有110万新病例和30万人死亡，它是全球男性中第二常见的恶性肿瘤。前列腺癌的自然史是多变的，当转移时，它最常累及区域淋巴结、骨骼、肝脏或肺。

颅内播散被认为是一种罕见的事件，估计发生在0.63%的前列腺癌患者中。然而，随着引入新的疗法，前列腺癌脑转移的发生频率从0.8%增加到2.8%。据推测，这种增长与晚期癌症患者生存率的提高以及多西紫杉醇（docetaxel ）等新疗法无法通过血脑屏障有关。

历史上，颅内前列腺转移患者曾单独接受全脑放疗(WBRT)治疗，导致中位生存期为4-9个月，或切除和WBRT治疗，平均生存期为9.2个月。然而，前列腺癌的颅内播散通常发生在疾病的晚期，前列腺癌患者的脑转移切除可能不会传递一个有利的风险。

立体定向放射外科(SRS)已被证明是包括黑色素瘤、肺癌和乳腺癌等其他常见原发性恶性肿瘤脑转移的一种安全有效的治疗选择。此外，SRS在延长前列腺癌颅内转移患者的总体生存期(OS)方面显示出了希望，三项小型研究报告的生存期为9-13个月。-然而，迄今为止还没有大规模的研究调查SRS治疗在前列腺癌脑转移中的作用。在这项国际多中心研究中，我们调查了SRS治疗前列腺癌脑转移的安全性和有效性。还确定了在SRS治疗后的预后因素和治疗结果。

方法:

收集2005年7月至2020年6月在9家医疗机构接受SRS治疗的前列腺癌脑转移患者的人口统计学资料、原发性肿瘤特征、SRS治疗参数以及临床和影像学随访资料。

除2例患者外，其余患者均采用单次疗程SRS。其中1例患者采用5次分割SRS治疗(边缘剂量6Gy /分割)。第二例患者接受了三次治疗，包括一次单次疗程SRS手术，一次3次分割SRS治疗(边缘剂量9Gy /分割)，一次5次分割治疗4个转移灶(边缘剂量6Gy /分割)。120个治疗病灶的中位直径为17(范围0.32 -60)mm。中位最大剂量为36(范围20-75)Gy，中位边缘剂量18Gy(范围6-28Gy)。

结果:

46例患者经51项SRS治疗120处前列腺癌颅内转移瘤。在SRS时，平均患者年龄为68.04±9.05岁，从前列腺癌诊断到SRS治疗的平均时间间隔为4.82±4.89年，34例(73.9%)患者存在颅外播散。SRS治疗时患者Karnofsky表现量表(KPS)中位评分为80分，39例(76%)SRS治疗前存在颅内受累的神经系统症状。49项治疗中使用了单次分割SRS治疗。2项治疗中使用了5次分割6 Gy的立体定向放疗。中位边缘剂量为18 (6-28)Gy，中位肿瘤体积为2.45 (0.04-45)ml。在中位影像随访6个月(0-156)个月时，有14个病灶出现局部进展。SRS治疗后中位生存期为15.18个月，1年总体颅内无进展生存率为44%。SRS治疗时的KPS评分与总体改善(p = 0.02)和无进展生存(p = 0.03)相关。SRS治疗时年龄≥65岁与总体生存率降低相关(p = 0.04)。未发现严重的3-5级毒副作用。

讨论：

过去报道<1%的前列腺癌患者会发生脑转移。然而，自从引入多西紫杉醇，随后是化疗药物卡巴他赛（cabazitaxel），雄激素去势药物阿比特龙（the androgen deprivationagent abiraterone），雄激素受体阻滞剂恩杂鲁胺（enzalutamide），15 Sipuleucel-T疫苗，16和镭-223，前列腺癌脑转移的发生率预计会增加，因为患者有更长的患病风险年。事实上，意大利的一项研究发现，前列腺癌脑转移的频率从多西紫杉醇前的0.8%增加到多西紫杉醇后的2.8%。

前列腺癌颅内播散通常发生在疾病的晚期。由于颅骨转移的局部侵袭，最常累及硬膜外腔。然而，由于硬脑膜作为癌细胞扩散的屏障，硬脑膜内扩散很可能是血行扩散的结果，并提出了两种主要的潜在机制。首先，硬膜内转移是一个单步骤过程，转移性前列腺癌细胞通过椎旁静脉丛进入硬膜内腔（intradural compartment via the paravertebral venous plexus）。其次，由于原发性骨转移或肺转移引起的继发性血行播散而发生硬膜内腔播散。晚期硬膜内转移的发生以及大多数前列腺癌患者在脑转移诊断时存在活动性全身性疾病，支持了后一种机制。因此，由于总体生存率（OS）差和有活动性颅外疾病的证据，大多数有脑转移的前列腺癌患者不接受开颅切除术。未经治疗，一系列前列腺癌脑转移患者的中位生存期为1个月。WBRT与改善预后相关，一项系统综述报道中位生存期为4 - 9个月。

SRS治疗是一种微创手术，已被证明是更常见有脑转移的癌症类型的脑转移的安全有效的治疗。然而，有关SRS治疗前列腺癌脑转移的数据仅限于三个小型研究(表4)。在克利夫兰诊所的一项分析中，报道使用SRS治疗5例前列腺癌脑转移的患者，其中4例发生单次转移，1例发生4次转移。3例患者单独接受SRS治疗，1例患者同时接受WBRT和SRS治疗，1例患者同时接受手术、WBRT和SRS治疗。所有患者最初都有症状，但在SRS治疗后3个月，所有患者的神经系统和KPS评分都有所改善。在这个小的病例系列中，颅内局部控制率是100%，没有新的颅内病变报告。同一系列报告的平均总体生存期（OS）为10.0± 6.7个月，其中2例患者死于与前列腺癌无关的疾病，2例死于全身进展，1例患者在最后的随访中存活，且无症状。第二项发表的研究包括10例接受SRS治疗的颅内转移性前列腺癌患者。总共治疗了15个脑转移瘤:9个硬脑膜转移瘤，6个实质转移瘤。6例为单灶转移，4例为多灶转移。8例患者诊断为腺癌，2例患者为小细胞癌。患者接受了SRS治疗、分割放疗、WBRT和手术的联合治疗。SRS中位边缘剂量为16 Gy，局部控制率为85%，其中包括先期和推量（upfront and boost）SRS治疗的患者，以及接受抢救性SRS治疗的患者。在2例患者中，尽管进行了分割局部脑部放射治疗，但疾病仍有进展。3例患者中有1例随后发生了新的远处脑转移，1例患者复发需要重复SRS治疗。总的来说，该系列患者的中位生存期为13个月。Tremont- Lukats等报道了5例SRS治疗的前列腺癌脑转移性疾病患者的一个小系列，中位生存期为9个月。

我们的研究是目前规模最大、也是唯一针对前列腺癌脑转移患者的多中心SRS治疗研究。它证实了SRS在治疗前列腺癌脑转移患者中的有效性。本研究的中位患者生存期为15.18个月(范围为6.51-43.04个月)，末次随访时，82.9%(68/82)的治疗病灶出现局部肿瘤控制。KPS分数>70分与OS改善(p = 0.02)和治疗病灶的局部控制改善(p = 0.03)有关。SRS治疗时年龄≧65岁 (p = 0.04)和活跃的颅外疾病(p = 0.03)分别与OS降低和远处颅内疾病进展相关。文献报道，SRS治疗前列腺癌脑转移似乎是一种安全且耐受性良好的手术，并发症风险低。在我们的系列研究中，有1例患者出现2级放射毒副作用，使用皮质类固醇治疗。

结论:

SRS似乎是一种安全、耐受性良好、有效的治疗前列腺癌颅内转移的方法。

随着新的全身治疗方法的应用，前列腺癌脑转移的频率可能会增加。对于前列腺癌颅内转移患者，SRS治疗似乎是一种安全、耐受性良好、总体有效的治疗选择。使用SRS治疗的绝大多数脑转移瘤的中位生存期为15个月，且局部颅内控制得以实现。没有发现严重的3 - 5级毒副作用。此外，为了改善前列腺癌颅内播散患者的预后，有必要进行设计良好的研究来评估SRS治疗联合辅助治疗的疗效。