力克EGFR/ALK双靶！牛药布加替尼获JTO发文再证ALK二线霸主地位！
ALK突变为肺癌一大治疗靶点，药物发展迅速，全球共有5个ALK靶向药上市。昨日，肿瘤著名杂志JTO发布了ATLA研究的2年随访结果，文中主要报道了第2代ALK抑制剂布加替尼（Brigatinib）治疗克唑替尼耐药的颅内效果及整体疗效数据补充。布加替尼作为ALK明星药，近年表现活跃，这次数据更新印证了它确实是治疗克唑替尼耐药的一把好手，尤其对于克唑耐药时经常出现的脑转移治疗效果更是出类拔萃，下文重点介绍数据更新。
ALTA研究：
布加替尼入脑能力强，治疗克唑耐药PFS完胜其他TKI
2019/10/24
1.研究设计：纳入克唑耐药患者，大部分伴有脑转移
ALTA是2期国际多中心研究，纳入了克唑替尼耐药（未接受过其他ALK靶向药）的ALK阳性晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者，接受布加替尼90mg（A组）或180mg（B组，在7天内从90mg增量到180mg）进行治疗。主要研究终点为经研究者确认的ORR（客观缓解率），次要研究重点包括独立评审委员会（IRC）评估的PFS（无进展生存期），颅内PFS（iPFS）及OS（总生存期）。既往的ALTA研究数据显示，在8个月的随访时间，研究者评估的中位PFS分别为9.2个月（90mg）和12.9个月（180mg）。这次报道中更新了约2年随访时间的结果。
共纳入了222例患者，A组和B组的中位治疗持续时间（DOT）为13.2个月和17.1个月。大部分的患者在入组时都有脑转移灶（A组为71%，B组为67%），总人群中有一半处于脑病灶活跃期（既往未接受过放疗或放疗后仍然进展），比例为A组48%（54/112）和B组50%（55/110）。
2.研究结果：二线PFS称霸所有ALK靶向药，入脑效果可观
① 治疗克唑替尼耐药PFS达16.7个月史上最长，OS接近3年
经研究者确认的ORR为A组46%和B组56%，中位DOR（缓解持续时间）分别为12和13.8个月。经IRC确认的ORR分别为51%和56%。再与其他2代TKI间接相比，塞瑞替尼与阿来替尼的二线ORR分别为33%-58%和46%-50%，布加替尼似乎更胜一筹（56%）。
IRC评估的中位PFS分别为9.2个月（A组）和16.7个月（B组）。研究者评估的中位PFS为9.2和15.6个月。其他ALK靶向药的二线PFS为塞瑞替尼5-7个月、阿来替尼8-9个月、3代药劳拉替尼也只达到11.1个月，相比之下布加替尼的二线PFS在目前所有数据中最长，不失为治疗克唑耐药的好选择。
中位OS分别为29.5个月（A组）和34.1个月（B组）。1年和2年生存率分别为70%和55%（A组），80%和66%（B组）。
② 入脑疗效：颅内ORR最高67%，PFS达18.4个月
对于有可测量病灶脑转移患者，IRC评估的颅内ORR为50%（A组）和67%（B组），颅内中位DOR分别为9.4个月和16.6个月。
另外，研究者根据患者有无颅内靶病灶进行亚组分析，评估颅内、颅外及全身疗效。有至少一个颅内靶病灶的患者，A组和B组分别有68%（17/25）和82%（18/22）的患者出现颅内靶病灶缩小≥30%，两组的颅外靶病灶缩小≥30%的患者占了59%（10/17）和67%（6/9）。
对于基线无颅内靶病灶的患者，A和B组分别有64%（49/76）和68%（53/78）的患者出现颅外靶病灶缩小≥30%。
有基线脑病灶的患者，IRC评估的颅内PFS分别为12.8个月（A组）和18.4个月（B组）。
③ 肿瘤缓解深度及生存预后
按照靶病灶最佳缩小程度，分为无缩小及缩小1%-25%、26%-50%、51%-75%和76%-100%五个等级。研究者评估，这5个亚组的中位PFS分别为3.6、9.3、11.1、11.3和19.5个月，中位OS分别为8.3、未达到、未达到、34.1和未达到（月）。IRC评估，中位PFS分别为51.9、5.5、11.1、16.7和15.6个月。
多元分析显示，研究者和IRC评估的缩小26-50%、51-75%和76-100%患者的PFS及OS比无缩小患者明显更长。
④ 既往对克唑替尼疗效越好，布加替尼效果越好
在既往克唑替尼治疗达到部分缓解（PR）或完全缓解（CR）的患者中，用布加替尼的疗效也更好，研究者评估的ORR为51%（A组）和67%（B组）；其余患者的ORR为37%和35%。此外，既往克唑治疗达到CR/PR患者，用布加替尼的中位PFS也更长（11.0和15.6个月vs 7.4和12.9个月）。
3.安全性
最常见的治疗相关AE（不良反应）为腹泻（A/B组分别为16%/35%）、恶心（26%/33%）及肌酸磷酸激酶升高（14%/32%），最常见的3级及以上AE为肌酸磷酸激酶升高（4%/13%）、高血压（5%/5%）和脂肪酶升高（14%/32%）。A/B组分别有7%/29%因AE而减量。
从ALTA研究的数据更新，我们看到了布加替尼是治疗克唑耐药的不二之选。目前，我司也在对接布加替尼对比阿来替尼治疗克唑耐药的全球3期临床研究，有意报名的患者可在文末扫码咨询管理员，进交流群报名。除了二线治疗，布加替尼在一线、后线保底，甚至是治疗EGFR耐药都有很优秀的表现，一起来看看。
布加替尼一线及后线治疗ALK+
2019/10/24
1.一线治疗完胜克唑替尼，入脑效果惊人
今年ELCC会上报道了布加替尼vs克唑替尼的ALTA-1L数据更新。该研究纳入了既往未接受过ALK靶向药的晚期NSCLC患者。结果显示，布加替尼的中位PFS明显优于克唑替尼，为未达到vs9.8个月。
布加替尼及克唑替尼的ORR为71% vs 60%（P=0.0678）。中位DOR为未达到vs 11.1个月。对于有可测量脑转移灶患者，布加替尼ORR完胜克唑替尼（78% vs 29%），并且有11%达到了CR，而克唑替尼无CR。所有脑转（包括有无可测量灶）的ORR方面亦是布加替尼更优，为67% vs 17%，CR率为37% vs 4%。颅内PFS，布加替尼显著延长（未达到vs 5.6个月）。
2.保底能力强：塞瑞、阿来，甚至劳拉耐药后用布加替尼还能稳住病情
在UVEA-Brig研究中，布加替尼治疗既往经过多种TKI治疗进展后的ALK阳性患者，入组的50例患者中，34%患者接受过3种以上药物治疗。接受过克唑替尼 84%; 赛瑞替尼 46%; 艾乐替尼10%; 劳拉替尼 8%。结果显示，CR率为2.3%、PR率为32.6%、SD为46.5%。整体ORR为 34.9%，DCR为81.4%。中位DOR为 9.7月，中位 PFS是 5.7 月，中位 OS 是 10.2个月。
另外，2019ELCC大会报道了真实世界中布加替尼保底治疗的疗效。该研究共纳入604例ALK阳性，67.2%的患者既往接受过ALK靶向药治疗的NSCLC患者，布加替尼中位治疗线数为3线。下表所示各代TKI耐药后再用布加替尼治疗的结果。
跳出ALK，布加替尼还能靶向EGFR，救赎奥希替尼耐药患者
2019/10/24
除了ALK，布加替尼的作用靶点还有EGFR。目前，EGFR突变患者的保底药物为3代药奥希替尼，再次耐药后治疗非常棘手。研究发现，奥希替尼耐药原因有15-20%为C797S突变出现，而C797S突变又分顺式（cis）和反式（trans）。反式突变可使用1代联合3代解决，而对于出现频率更大的顺式突变，布加替尼竟然还能克服耐药，逆转乾坤。这里小编例举一个案例。
女性患者，62岁，Ⅳ期肺腺癌。患者先进行化疗，基因检测有EGFR 19del，用一代TKI耐药后，出现T790M突变，接受奥希替尼治疗，达到了病情稳定（SD），8个月后病情发展。再次基因检测发现T790M-C797S顺式突变，在2017年7月开始联合使用布加替尼（90mg/日）和西妥昔单抗（600mg/月），治疗一个月时，患者的疲劳和呼吸困难明显改善，CA125水平明显下降，直到2018年4月病情一直稳定（PFS为9个月），除了轻度疲劳外无其他的不良反应。虽然在2018年4月患者出现脑转移灶，但在2018年9月，患者的胸部病灶控制良好。
参考文献：
Rudolf M. Huber et al. Brigatinib in Crizotinib-Refractory ALK+ Non–Small Cell Lung Cancer: 2-Year Followup on Systemic and Intracranial Outcomes in the Phase 2 ALTA Trial. 2019