首个成功冲击胃癌一线的PD-1单抗，纳武利尤单抗的笑容背后暗潮涌动
// 前言：
///
晚期GC患者一线化疗铂类联合氟尿嘧啶的ORR通常为25％-75％，中位DoR可达4.8个月。中位OS约为9-13个月。最近票圈被纳武利尤单抗的捷报刷屏，凭借CheckMate -649研究OS与PFS均优于单独化疗的双阳性结果，纳武利尤单抗成为首个且目前唯一一个有望改变胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌的一线治疗格局的PD-1单抗，并成为这类患者新的治疗标准。就在热情高涨的笑容背后，我们不禁想，纳武利尤单抗独霸胃癌一线能维持多久呢？我们知道基于ATTRACTION-02研究，纳武利尤单抗被中美获批用于治疗化疗后进展的不可切除的晚期或复发性胃癌患者，而同为PD-1单抗的帕博利珠单抗凭借keynote-059 研究，被FDA获批用于用于CPS＞1的复发性局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部癌的后线治疗。当然帕博利珠单抗也不甘于只待在后线，所以开展了很多一线治疗的试验，除此之外，四大国产PD-1单抗也是看到了胃癌免疫尚有很多契机，于是争相径庭的在晚期胃癌治疗中开展诸多临床试验，今天就给大家展示下当下局势下，晚期胃癌的“百花齐放”的境地。
胃癌一线：
免疫治疗乘风破浪
1.胃癌一线新标准——纳武利尤单抗联合化疗
2.亚洲胃癌一线新挑战——纳武利尤单抗联合化疗
ATTRACTION-04研究是在日本、韩国和台湾地区开展多中心、随机Ⅱ/Ⅲ期研究，纳入未经治疗或不可切除的晚期或复发性胃癌患者，按1：1比例随机分为两组。一组接受纳武利尤单抗+SOX（S-1+奥沙利铂）治疗，另一组接受纳武利尤单抗+卡培他滨+奥沙利铂（CapeOX）的治疗。
研究结果：中位随访8.3个月后，纳武利尤单抗联合奥沙利铂+替吉奥/卡培他滨方案一线治疗不可切除的晚期或复发性胃癌的ORR可达67%以上。
3.KEYNOTE 062——帕博利珠联合化疗折戟一线
KEYNOTE-062是2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）的一项重磅研究，旨在探讨帕博利珠单药联合化疗一线治疗晚期胃癌或胃食管结合部癌的疗效，是Ⅲ期临床研究。该研究纳入763例HER2-且PD-L1+患者，随机分配至帕博利珠（P）组、帕博利珠+化疗（P＋C）组以及单纯化疗（C）组，同时进行优效和非劣效研究。KEYNOTE 062研究结果发现作为进展期胃癌的一线治疗方案，在联合阳性分数（CPS）≥1以及CPS≥10的患者中P+C组与C组的中位总生存期并无统计学差异。分析原因，或与联合化疗方案的选择有关，人种差异、生物标志物选择等或也是影响因素。
仅仅在CPS≥10的患者中，P+C组的患者客观缓解率优于单纯化疗组。也就是说，尽管先前KEYNOTE 059 的探索为胃癌一线免疫治疗带来了一丝曙光，证实了后线治疗免疫单药可能显著获益。但一线治疗的KEYNOTE 062结果却还是让人大失所望。
此外，在50例MSI-H人群中有32例患者CPS≥10。在MSI-H晚期胃癌一线治疗的人群中，无论CPS大于1分还是10分，P组较C组患者均具有更加明显的OS受益，OS的HR分别是0.29和0.21。而在单纯化疗组，MSI人群的OS为8.5个月，明显短于总人群的11.1个月。因此在免疫治疗占优势的MSI-H人群中，帕博利珠单抗改善OS优于单用化疗，帕博利珠单抗+化疗改善OS同样优于单用化疗。
4.卡瑞利珠单抗联合化疗序贯联合TKI，DCR达到78.3%
卡瑞利珠单抗一线联合化疗序贯联合TKI的初步疗效也非常值得我们期待。多中心Ⅱ期临床研究纳入了HER2-转移性G/GEJ腺癌患者，评估卡瑞利珠单抗联合卡培他滨和奥沙利铂后序贯卡瑞利珠单抗+阿帕替尼一线治疗晚期或转移性胃/胃食管结合部肿瘤的疗效和安全性。研究结果表明，截至2019年4月，其客观缓解率ORR达到58.7%，疾病控制率DCR达到78.3%。
5. 拓益单药一线治疗晚期胃癌，DCR为88.9％
拓益一线治疗晚期胃癌的Ib/II期试验研究发表于《Annals of Oncology》，其中特瑞普利单抗单药治疗晚期胃癌患者被分为2个队列。在队列1中，58例化疗难治性晚期胃癌患者接受特瑞普利单抗（3 mg/kg d1，Q2W）单药治疗。在队列2，18例化疗初治晚期胃癌患者接受特瑞普利单抗（360mg d1，Q3W）联合XELOX方案（奥沙利铂130mg/m2qd, d1；卡培他滨1000mg/m2BID，d1-d14；Q3W）作为一线治疗。结果显示，在疗效方面，队列1（难治性晚期胃癌）患者ORR为12.1％，DCR为39.7％，中位DOR为9.4个月，中位PFS为1.9个月，中位OS为4.8个月。拓益一线治疗胃癌（队列2）：队列2患者的ORR为66.7％，DCR为88.9％，中位PFS为5.8个月，中位OS未达到（图1C和1D）。
6. 信迪利单抗联合化疗一线：DCR达100%！
在去年ASCO上以海报 (poster) 的形式公布与礼来制药共同开发的信迪利单抗联合卡培他滨、奥沙利铂 (XELOX) 一线治疗胃癌或胃食管交界处细胞癌的Ib期研究数据（NCT02937116，队列F）的初步试验数据信迪利单抗联合卡培他滨、奥沙利铂（XELOX）一线治疗胃癌或胃食管交界处细胞癌的Ib期研究中队列F的初步试验数据显示， 20例患者中的ORR为85.0%，DCR为100.0%。中位DOR为5.3个月，中位PFS为7.5个月。
7. 替雷利珠单抗联合化疗冲击一线在研
替雷利珠单抗是百济神州自主研发的PD-1人源化单克隆抗体，2019年12月获得NMPA批准，用于复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤（r/r cHL）。2020年4月，替雷利珠单抗成为首个在国内获批尿路上皮癌适应证的PD-1/PD-L1单抗。
在这项研究的G / GEJ腺癌队列中，ORR为46.7％，反应持久，且中位DoR尚未达到（范围：2.99至13.11+个月）。数据截止时，4位缓解者仍在接受治疗，尽管中位随访时间为15.4个月，但仍未达到中位OS。替雷利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗一线治疗晚期G / GEJ腺癌（NCT03777657）的随机，双盲III期研究正在进行中，进阶为全球范围的多中心试验，但仍然以中国患者为主，以期进一步确认替雷利珠单抗联合化疗一线治疗G / GEJ腺癌患者的疗效和安全性。
胃癌免疫治疗：
人选对了，效果更好
1.MIS-H患者
无论是在KEYNOTE-059研究中，还是在KEYNOTE-061研究中，都发现MIS-H患者的PD-1单抗治疗获益更加明显。
2.EBV阳性患者
一项来自韩国的回顾性研究发现，在61例采用帕博利珠单抗治疗的mGC患者中，6例EBV(+)的客观缓解率为100%。
3.HER-2阳性患者
而对于HER-2阳性患者使用抗PD-1联合抗HER-2治疗可引起T细胞激活并增强ADCC，增强曲妥珠单抗的抗肿瘤免疫反应，使其疗效更好。
由MSKCC开展的一项单臂、开放性Ⅱ期研究纳入了Ⅳ期食管/胃/EGJ腺癌患者37名，其中有25名患者是先接受了一个周期的帕博利珠单抗+曲妥珠单抗诱导治疗，然后从第二个周期再加上化疗；而另外12名患者是直接加上了化疗。
研究结果显示：截止到2019年1月，87%的客观缓解率当时就让许多专家眼前一亮，毕竟曲妥珠单抗+化疗方案的客观缓解率，此前也不超过50%；37名患者的6个月PFS率正好是70%，而13个月的中位PFS时间、27.3个月的中位OS，都比此前曲妥珠单抗+化疗方案的数据，提高了近70%。
韩国一项帕博利珠联合曲妥珠单抗+化疗的三联方案的多中心Ⅰb/Ⅱ期临床研究结果发现：HER2阳性Ⅳ期胃腺癌患者客观缓解率达到76.7%，无进展生存期为8.6个月，总生存期为18.4个月，疾病控制率97.7%。
未来探索方向
辅助与新辅助仍无止境
我们可以看到中国临床肿瘤学会（CSCO）更新了不同阶段胃癌的免疫治疗方案。从后线到一线到早期，再到辅助与新辅助治疗，从单药到联合；给胃癌、食管癌患者，尤其是晚期患者，带来福音和希望。那么在新辅助/辅助治疗方面，有哪些探索呢？
1.纳武利尤单抗为首个且目前唯一术后辅助免疫药
CheckMate-577是一项III期、随机、多中心、双盲临床研究，该研究旨在评估纳武利尤单抗作为辅助治疗用于食管癌及胃食管连接部癌术后患者的治疗效果。研究在患者接受新辅助放化疗和肿瘤完全切除术后，随机分配至安慰剂组或纳武利尤单抗组，纳武利尤单抗组患者接受纳武利尤单抗240mg，每2周静脉滴注一次，连续用药16周后，序贯纳武利尤单抗480mg，每4周静脉滴注一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。研究的主要终点为无疾病生存期（DFS），次要终点为总生存期（OS）。
研究结果表明：与安慰剂相比，纳武利尤单抗用于经新辅助放化疗和手术切除的患者在主要研究终点DFS上表现出具有统计学意义的显著优势，且入组的不同类型患者均可获益；同时其安全性也与既往研究报道一致。继黑色素瘤后，食管癌及胃食管连接部癌成为纳武利尤单抗作为辅助治疗被证实获益的第二个瘤种。
2.新辅助：卡瑞利珠单抗联合FOLFOX
为了探究卡瑞利珠单抗联合FOLFOX用于可切除局部进展期胃癌和胃食管结合部腺癌新辅助治疗的有效性，研究纳入了26名患者。所有患者皆完成了新辅助治疗，其中22例完成胃切除术+D2淋巴结清扫，实现了R0切除，期病理完全缓解率pCR为9%。
3.新辅助：Avelumab联合放化疗
新辅助放化疗联合Avelumab 在可切除的食管癌/食管胃结合部癌中的安全性，研究入组的6 例患者未观察到≥3 级不良事件的发生，安全性及耐受性良好；病理完全缓解率达43%。
4.Ahead-G208 Ⅱ-Ⅲ期
SOX联合阿帕替尼和卡瑞利珠单抗用于可切除局部进展期胃、胃食管结合部腺癌围手术期治疗的多中心、随机、开放、平行对照II-III期临床研究正在开展，前期研究初步显示，进展期胃癌患者术前采取化疗联合靶向治疗方案（SOX方案+阿帕替尼），可达到较好的客观缓解率和疾病控制率，R0 切除率近100%并转化为生存获益。
总而言之，免疫检查点抑制剂已获批用于晚期胃癌的三线治疗，已被CSCO指南推荐用于化疗难治性的晚期胃癌治疗。但在胃癌领域的免疫治疗仍存在一系列亟待解决的问题，如与化疗的联合仍需大型Ⅲ期研究进一步探讨、与抗血管生成药物的联合初显成效、以及胃癌的辅助治疗和新辅助治疗研究结果令人期待。我们也将期待未来新理论、新技术、大数据推动胃癌精准免疫治疗。
国内在研项目
六大PD-(L)1单抗联合化疗一线研究在招募！
01
临床试验：
帕博利珠单抗联合化疗对比化疗治疗的III期/平行分组/随机化/双盲/国际多中心试验
适应症：HER2阴性晚期胃癌
试验药物：帕博利珠单抗+化疗
对照药物：安慰剂+化疗
02
临床试验：
对比BGB-A317+化疗与安慰剂+化疗作为胃癌一线治疗安全性和有效性的III期/随机/双盲/国际多中心试验
适应症：局部晚期不可切除或转移性的胃/胃食管结合部腺癌
试验药物：BGB-A317+化疗
对照药物：安慰剂+化疗
03
临床试验：
信迪利单抗或安慰剂联合XELOX一线胃及胃食管交界处腺癌的有效性和安全性的随机、 双盲、多中心、 III 期研究
适应症：不可手术切除的局部晚期或转移性胃及胃食管交界处腺癌
试验药物：信迪利单抗+卡培他滨+奥沙利铂
对照药物：安慰剂+卡培他滨+奥沙利铂
03
临床试验：
评估比较CS1001+XELOX与安慰剂+XELOX治疗不可切除局部晚期或转移性GC或GEJ腺癌三期研究
适应症：不可切除局部晚期或转移性GC或GEJ腺癌
试验药物：CS1001+奥沙利铂+卡培他滨
对照药物：安慰剂+奥沙利铂+卡培他滨
03
临床试验：
HLX10联合化疗对比安慰剂联合化疗新辅助/辅助治疗胃癌的随机、双盲、多中心的Ⅲ期临床研究
适应症：胃癌（主要为腺癌）
试验药物：重组抗PD-1人源化单克隆抗体+化疗
对照药物：安慰剂+化疗
03
临床试验：
卡瑞利珠单抗（SHR-1210）联合卡培他滨和奥沙利铂序贯治疗晚期或转移性胃癌或胃食管交界处癌的III期/平行分组/随机化/开放/国内试验
适应症：晚期或转移性胃癌或胃食管交界处癌
试验药物：PD-1+卡培他滨+奥沙利铂，未进展，继续接受PD-1+阿帕替尼
对照药物：卡培他滨+奥沙利铂