有效率41.4%,奥拉帕尼联合替莫唑胺打开小细胞肺癌治疗“新天地” / 四六文摘

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小细胞肺癌恶性程度高，占肺癌的10%-15%，具有进展快和早期远处转移等特点。几乎2/3的SCLC患者确诊时已经处于晚期，而失去手术或根治的机会，所以化疗就成了标准疗法。目前标准治疗方案：一线治疗方案：使用依托泊苷联合铂类，结合胸部放疗，适用于局限期患者。二线化疗：包括拓扑替康药物治疗。初期患者对放化疗比较敏感，但是大部分患者在2年内复发或转移而死亡，5年生存率仅为5%-10%。所以治疗小细胞肺癌迫在眉睫，今天给大家分享今年ASCO报道的奥拉帕尼（O）联合替莫唑胺（T）治疗晚期小细胞肺癌的单臂I/II期临床试验结果（摘要号8571）。

在谈及该临床试验之前，先给大家介绍下这两款药物。

奥拉帕尼，大家也都很熟悉了，是一种口服的选择性的ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂，主要针对的靶点是PARP1/2，可以抑制DNA的修复，对于同样具有DNA修复障碍的如BRCA基因突变的肿瘤细胞具有双重抑制效应，在细胞及临床水平都表现出对BRCA突变患者的有效抑制！目前被FDA批准用于卵巢癌和乳腺癌的治疗。

替莫唑胺是一种新型的口服二代烷化剂咪唑四嗪类衍生物，作用于肿瘤细胞分裂的各个时期，为细胞周期非特异性药物，具有广谱抗肿瘤活性。且该药口服后迅速吸收，进入体内不经肝脏代谢广泛分布于全身，并可透过血脑屏障进入脑脊液，在中枢神经系统达到有效的药物浓度。美国NCCN2013年第2版小细胞肺癌指南更新中首次将替莫唑胺推荐为复治小细胞肺癌的可选择方案之一，对于复发时间在6个月以内的敏感型或难治型复发患者均可选择替莫唑胺作为化疗方案。

临床试验设计

2018ASCO报道的该研究入组了30例之前接受过≧1种铂类化疗治疗后进展的小细胞肺癌患者，分为I期剂量递增组和II期队列扩展组两部分研究，其中I期试验为药物剂量递增组，入组了13例SCLC患者，分为4个队列，队列1：O（100mg PO BID）+T（50 mg/m2 PO QPM）; 队列2：O（100mg PO BID）+T（75 mg/m2 PO QPM）；队列3：O（200mg PO BID）+T（75 mg/m2 PO QPM）；队列4：O（100mg PO BID）+T（100 mg/m2 PO QPM）, II期研究针对一期的队列3的药物剂量扩展到20例患者。药物使用周期是21天为一个疗程，每个疗程的第1-7天进行口服药物。I期的主要研究终点是奥拉帕尼联合替莫唑胺的最大使用剂量，II期主要研究终点是客观有效率ORR，次要研究终点是药物的安全性和耐受性以及中位PFS和OS。

I期和II期联合用药的不良反应

大部分患者都会出现1-2级轻微不良事件，I期和II期临床试验中3-4级严重不良事件中多为：中性粒细胞减少症（47%）,血小板减少症（23%），贫血（23%），白细胞计数减少（13%）等；给予患者II期临床参考用药量（RP2D）时出现3-4级不良事件多为中性粒细胞减少症（57%），1例5级不良事件为中性粒细胞减少/败血症导致出现的肺炎。