【综述】分泌生长激素的垂体癌

《Growth Hormone & IGF Research》 杂志 2021年9月29日在线发表美国纽约New York University Grossman School of Medicine的Shivani Vekaria, Fei Chen, Elcin Zan,等撰写的《分泌生长激素的垂体癌：病例报道和综述。Growth hormone secreting pituitary carcinomas: Case report and review of literature 》（doi: 10.1016/j.ghir.2021.101430.）。

目的:垂体癌是一种罕见的肿瘤，定义为腺垂体细胞的肿瘤，并伴有全身或颅脑脊髓转移。我们提出一例分泌生长激素(GH)的垂体癌，并回顾文献，以更好地描述这种疾病。

设计:复习25例分泌GH的垂体癌的病例报告和文献。

结果:分泌GH的垂体癌的诊断年龄为24-69岁，平均年龄44.4岁，其中52%的患者为女性。从诊断肢端肥大症到转变为垂体癌的平均潜伏期为11.4年，平均生存期为3.4年。

结论:分泌垂体生长激素(GH)的垂体癌少见，与进袭性（aggressive）垂体腺瘤难以鉴别。从文献回顾来看，治疗方案包括减瘤手术、放疗或化疗，结果令人沮丧。没有诊断标志物或特征可以预测这些肿瘤的转移进展。未来需要对基因组景学表现和相关肿瘤标志物进行研究，以确定最有可能转移的垂体肿瘤。

 重点

●分泌生长激素的垂体癌的罕见病例。

●帮助识别垂体癌的基因标志物。

●垂体癌治疗方式有限。

●需要对靶向治疗作进一步的研究。

简介

分泌生长激素(GH)的垂体癌是极其罕见的。有关肢端肥大症转变为垂体癌的文献大多是病例报告或病例综述。还不很清楚使腺瘤易变成恶性肿瘤的分子标志物。在此，我们提出一个有趣的肢端肥大症转变为垂体癌的病例，并简要作文献综述。

病例报告

患者为56岁女性，19岁时被诊断为肢端肥大症。尽管进行了两次手术切除，分割放疗合并全垂体功能低下，且接受持续的药物治疗，她的生长激素(GH)和胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)水平继续升高，详情如下。

患者在到我们医院就诊前，维持了多年的超治疗剂量帕瑞肽80mg /月和培维索孟30mg(8次/周)。在该治疗方案中，她的IGF-1水平为450 ng/mL(年龄特异性参考范围为48-235 ng/mL)， GH水平为6.13 ng/mL(参考范围为0.05-8.00 ng/mL)。她还患有无法控制的糖尿病，严重的关节炎疼痛和持续的头痛。Ambry基因检测有AIP、APC、ATM、AXIN2、BARD1、BMPR1A、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDH1、CDK4、CDKN1B、CDKN2A、CHEK2、DICER1、MEN1、MLH1、MSH2、MSH3、MSH6、MUTYH、NBN、NF1、NTHL1、PALB2、PMS2、PRKAR1A、PTEN、RAD51C、RAD51D、RECQL、SMAD4、SMARCA4、STK11和TP53突变阴性(测序和缺失/重复)；HOXB13, POLD1和POLE(仅测序);EPCAM和GREM1(仅有缺失/重复)。

进一步检查提示甲状腺肿大，超声检查证实有可疑的甲状腺结节。甲状腺结节活检显示甲状腺乳头状癌(PTC)。此外，对可疑的II级颈部淋巴结进行活检，发现肿瘤细胞具有神经内分泌特征，可能有转移。Synaptophysin(突触素）、Chromogranin（嗜铬粒蛋白）和INSM-1阳性，CK7、TTF-1、PAX-8、SOX-10、S100、mCEA、GATA-3、降钙素、CDX-2和CD138阴性。后续免疫染色(IHC)显示生长激素(GH)和垂体特异性转录因子1 (PIT-1)阳性，无泌乳素表达，且Ki-67<1%。MRI垂体显示侵袭海绵窦的增大的1.7 cmx2.0 cmx1.4 cm肿块(图2)。PET DOTATATE检查显示有几个可疑的颈部淋巴结可能转移，并伴有强摄取的（avid）垂体残余，但在肝、肺和骨骼未发现可疑病变。这些结果证实垂体癌，颈部淋巴结代表分泌生长激素的垂体瘤的转移。

图1。PET DOTATATE成象。

图2。对比增强MPRAGE（磁化准备快速梯度回波） MRI图像。蝶鞍中DOTATATE摄取增加，SUV 2(图1)。相关MRI显示不明确的软组织强化(图2)。

图3。颈部增强CT图像。

图4。PET DOTATATE与快速MRI图像。PET DOTATATE(图4)显示右侧II级颈淋巴结，SUV 3.6。相关颈部CT(图3)显示右侧II级颈部淋巴结轻度增强。

病人接受了垂体肿块切除联合全甲状腺切除术和颈部探查术。鞍区肿瘤标本显示垂体细胞薄片（sheets of pituitary cells ），II级颈部淋巴结标本也可见垂体细胞薄片(图5A和B)。两个标本均显示肿瘤细胞表达生长激素(图5C)和突触素。部分肿瘤细胞表达SSTR2(生长抑素受体2)(图5D)， Ki-67增殖指数为1%。经临床验证，定制的锚定多重PCR分析（customized Anchored multiplex PCR analysis ）在肿瘤中未检测到任何基因融合。DNA甲基化谱分析与生长激素细胞垂体腺瘤的诊断一致——这一结果证实识别出肿瘤细胞的类型，但不能提供肿瘤分级或转移潜能的信息。甲状腺病理示1.3 cm甲状腺乳头状癌，高细胞变异，边缘阴性。患者术后无明显并发症，恢复良好。在等待进一步化疗和放疗的过程中，她不幸心脏停搏。她的家人拒绝进行尸检。

图5。病理。

蝶鞍和淋巴结标本中垂体癌细胞的组织学特征(苏木精和伊红染色)(A和B);生长激素免疫染色(C);SSTR2免疫染色(D)。比例尺为200uM。

讨论

垂体癌很少见，发病率<1%。大多数垂体癌是激素分泌型，泌乳素和促肾上腺皮质激素分泌型肿瘤是最常见的。分泌GH的垂体癌非常罕见。

世界卫生组织(WHO)对垂体瘤的分类将垂体癌定义为腺垂体细胞转移到颅脑脊髓或与全身系统性转移相关的肿瘤。从因发表的病例数少而有限的文献来看，所有类型的垂体癌的自然史似乎遵循以下两种途径之一。第一组包括大多数表现出类似于垂体腺瘤的多变的临床病程的患者。这些患者通常会有多次复发，直到发现转移。这组患者从最初诊断为垂体瘤到诊断为垂体癌的时间跨度通常大于2年。第二组患者表现出较早的进袭性行为，对标准治疗反应较差，或在减瘤手术后迅速复发。这一组发展成垂体癌的速度较快。后一组被发现预后较差，平均生存期较短，从最初发现垂体瘤到诊断为垂体癌的时间也较短。我们的病人按前一组随访在最初诊断肢端肥大症2年多后，多次复发并被诊断为垂体癌。尽管在肿瘤亚型方面存在变化，但所有垂体癌的平均生存期均小于4年。

从我们对报告分泌GH的垂体癌病例的回顾来看，我们发现诊断年龄范围在24岁-69岁，平均年龄为44.4岁(表1)。我们发现,两性性别患病率相对相似，52%的患者出现在女性(表1)。这些发现符合所有类型的垂体癌的文献一般认为男性女性发病频率相等，平均年龄44岁。44%的患者有脊髓转移灶，24%的患者中颈部淋巴结有转移灶(表1)。颅内转移灶的患者最常表现为头痛症状。确定转移的时间之间存在着显著的差异，从2年到30年,尽管这个时间表没有报道,在某些情况下(表1)。此前据报道所有类型垂体癌的潜伏期约为6.6年,虽然基于肿瘤亚型有广泛度的变化。在我们的综述中，分泌GH垂体癌患者的死亡率从3个月到13年不等(表1)。与全身系统性转移的患者相比，在中枢神经系统(CNS)内转移的患者存活时间较长。以往的研究表明，在所有亚型的垂体癌中，全身转移比中枢神经系统转移更为常见。然而，在我们对激素分泌型垂体癌病例的综述中，中枢神经系统转移是最常见的(表1)。

表1所有已发表的肢端肥大症垂体癌的病例。

许多分子机制，虽然对激素分泌型垂体癌并无特异性，已被认为是垂体癌的发病机制。在转移性沉着（metastatic deposits ）中发现了HRAS的点突变，但在转移前病变中未发现;它们可能与转移灶的形成和/或生长有关。其他可能包括ATRX、PTEN和Tp53改变，甚至SDHB种系突变。与良性腺瘤相比，进展性和/或转移性病变的有丝分裂指数更高。利用Ki-67增殖指数，细胞周期特异性抗原Ki-67已被研究为进袭性肿瘤的潜在预测标志物。在一项研究中，垂体癌的Ki-67指数，与无侵袭性和侵袭性垂体腺瘤相比(11.9% vs. 1.37% vs. 4.66%)，均值显著更高。然而，Ki-67增殖指数可能是高度多变的，两项研究发现，垂体癌Ki-67指数在1 - 20之间(平均6.0)和0 - 21.9之间(平均11.91±3.41%)。因此，尽管一些研究支持Ki-67与进袭性垂体肿瘤相关，但对其作为预测转移的预后指标的作用仍存有争议。

值得注意的是，在我们分泌GH垂体癌病例中，Ki-67指数极低，仅为1%。一项2016年对32项研究的系统综述报告在特别强调垂体瘤发生恶变，血管生成、复发和转移中（in pituitary tumorigenesis with a special emphasis on malignant transformation ，angiogenesis, recurrence, and metastasis of the pituitary tumor ）,垂体瘤的microRNAs 、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（cyclin-dependent kinase inhibitors ）、血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶9 (matrix metalloproteinase 9 ，MMP9)和金属硫蛋白异构体3 (metallothionein isoform 3 ，MT3)伴抗凋亡BCL2（in pituitary tumorigenesis with a special emphasis on malignant transformation ）,的促进作用（the encouraging role ）。虽然这是非常令人鼓舞的，但更大规模的对肿瘤进展的诊断和预后标志物以及垂体癌的基因组学情况的研究还有待确定。

遗憾的是，在鉴别分泌GH的进袭性腺瘤和垂体癌方面，在激素水平，GH或IGF- 1上没有区别，特别是因为分泌GH的腺瘤往往对常规治疗是无反应或部分反应的。此外，难以区分两种类型的肿瘤中与激素分泌过多相关的症状。然而，具有进袭性垂体腺瘤的影像学和生化检查或如神经系统症状或颈部/背部疼痛等部位特异性症状特点结果不一致，应提示作进一步检查是否存在转移。虽然表面上已手术清除，但激素分泌显著升高也可能表明存在转移灶。

目前对分泌GH的垂体癌的治疗方法包括手术减瘤、化疗和放疗，但疗效较差。这种局限性很大程度上是由于缺乏肿瘤标志物，缺乏预后预测因素，对分子发病机制的了解有限，以及迅速恶性转变为垂体癌。从我们对分泌GH的垂体癌的回顾来看，25例中只有4例接受过化疗，15例在诊断为垂体癌后尝试手术切除，25例患者中有5例接受了放疗(表1)。

替莫唑胺是一种烷基化化疗药物，最初被批准用于治疗难治性多形性胶质母细胞瘤。欧洲内分泌学会(ESE)的一项回顾性研究调查了157例接受替莫唑胺治疗9个月的患者(40例垂体癌，125例进袭性垂体癌，1例未分类)。40例垂体癌中，仅有2例为分泌GH垂体癌。在治疗结束时，放射影像学评估显示所有垂体癌亚型中有6%得到完全缓解，31%得到部分缓解，33%病情稳定，30%病情进展。研究人员还发现，接受同步（concomitant）放疗的患者对替莫唑胺的反应更为频繁。在我们的综述中，报道了两例分泌GH垂体癌患者，按照我们对患者的计划使用替莫唑胺治疗(表1)。在这两例患者中，只有一个患者在48个月时完全恢复，没有复发迹象。

其他正在研究的治疗垂体癌的药物包括如依维莫司等mTOR抑制剂，以及贝伐单抗。然而，这些只是部分有效，还缺乏更大规模的研究。最近发现对促肾上腺皮质激素垂体癌的免疫治疗是令人兴奋的；然而，关于分泌GH的垂体癌的资料缺乏。肽受体放射性核素治疗(PRRT)现已成为治疗生长抑素受体阳性、进袭性和不可切除垂体瘤的另一种主要选择。

虽然已经有很多关于促皮质激素和乳营养激素肿瘤进展与转移，gh分泌垂体癌是极其罕见的。在我们的病例系列中，25例患者中有15例在初次手术后垂体复发。此外，GH水平与转移性扩散的程度不一致。

我们病例综述的局限性包括对初起（initial）分泌GH垂体癌患者的获取受限。因为转录因子是最近才被WHO提倡的，肢端肥大症是通过GH染色确定的。然而，我们的目的是对分泌GH垂体癌提供一个全面性综述。

4. 结论

垂体癌是一种代表着对诊断和管理挑战的复杂的，罕见的疾病，且分泌GH的垂体癌是极其罕见的。在很大程度上尚不清楚导致分泌GH的垂体癌的基因突变。目前的治疗方法是有限的，还有待确定对肿瘤进展的诊断和预后标记物以及有效的靶向治疗。