抗血管生成药物如何成为转移性结直肠癌“破局者”

贝伐珠单抗作为抗血管生成药物的代表，广泛应用于多种恶性肿瘤治疗，尤其在转移性结直肠癌，贝伐珠单抗联合化疗成为贯穿一线、二线及三线的标准治疗方案。

根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新数据显示，结直肠癌（CRC）已经成为严重影响人类健康的恶性疾病，近年来发病率及死亡率均呈上升趋势。2020年我国CRC新发约55.5万例，占我国当年新确诊癌症人数的12.2%。死亡28.6万例，占我国当年癌症死亡人数的9.5%^[1]。且83%CRC患者在确诊时已属于中晚期^[2]，错失手术治疗的机会，治疗也更为棘手。近年来，贝伐珠单抗联合化疗广泛应用于mCRC治疗。“医学界”特邀新乡医学院第一附属医院姬颖华教授，为我们解读贝伐珠单抗如何为mCRC患者破局。

“早诊早治”难实现，mCRC治疗需求迫切

CRC在我国已经成为三大恶性肿瘤之一，多数患者诊断时已是晚期， 丧失手术治疗机会。这就导致临床上晚期 CRC 患者的治疗愿望尤为迫切。姬颖华教授就我国mCRC诊疗现状做了详细介绍。

姬颖华教授表示，目前，在全球而言CRC均属于发病率和死亡率较高的恶性肿瘤。我国因为CRC筛查普及程度较低，更是有多达83%的CRC患者在确诊时已属于中晚期，错失手术治疗机会。即便部分患者是通过前期治疗获得了手术机会，也有较高的转移复发概率。基于我国CRC发病的现状，临床上大量晚期CRC患者有强烈的治疗愿望，我国晚期CRC的药物治疗就变得尤为重要。

指南推荐标准治疗方案，抗血管药物担重任

关于mCRC治疗如何合理排兵布阵？姬颖华教授表示，根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）2021年结直肠癌诊疗指南》^[3]推荐：非左侧RAS/BRAF野生型患者潜在可切除的转化治疗推荐贝伐珠单抗+化疗联合治疗（Ⅰ级推荐）；mCRC一线、二线治疗根据肿瘤基因型区分微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）与微卫星稳定（MSS）的CRC患者，对于MSI-H/dMMR的晚期CRC患者优先选用帕博利珠单抗免疫治疗，而对于MSS或MSI-L/pMMR，非左侧RAS/BRAF野生型患者推荐使用贝伐珠单抗+化疗联合治疗（Ⅰ级推荐）。除根据指南推荐选用合适的联合治疗外，还需要根据患者的体力状况，肿瘤局部是否存在梗阻以及是否存在出血倾向等情况综合考虑用药。

随着靶向治疗，免疫治疗时代的到来，mCRC患者的治疗方式也愈加多样化。在传统化疗的基础上，联合靶向治疗和免疫治疗成为标准方案。关于抗血管生成药物在mCRC治疗中发挥的作用，姬颖华教授讲到，抗血管生成治疗在晚期CRC治疗中是一个十分重要的手段，贯穿一线、二线及三线治疗。尤其在一线与二线治疗中贝伐珠单抗与化疗联合已经成为标准治疗手段，在三线治疗中，除多靶点的抗血管生成药物如呋喹替尼，瑞戈非尼外，贝伐珠单抗联合化疗也在《CSCO 2021年结直肠癌诊疗指南》中获得推荐。另外针对mCRC患者，近年来抗血管生成药物联合免疫治疗，已经成为研究热点。

抗血管=抗肿瘤？

看抗血管生成药物如何“破局”

抗血管生成药物之所以能够在mCRC治疗中发挥如此重要的作用，与其特有的作用机制密切相关。姬颖华教授表示，肿瘤的生长必将伴随着异常的肿瘤新生血管，其能够诱导产生免疫抑制的微环境，帮助肿瘤细胞逃脱免疫监视。抗血管生成药物正是基于此发挥作用。贝伐珠单抗可以选择性地与VEGF结合并阻断其生物活性，抑制VEGF与位于内皮细胞上的受体-Flt-l和KDR相结合，通过使VEGF失去生物活性减少肿瘤的血管形成，从而抑制了肿瘤的生长。与此同时，促进肿瘤血管正常化还可以有效调节免疫微环境，真正起到“事半功倍”的作用。

姬颖华教授还讲到，根据免疫细胞对肿瘤的浸润程度，习惯上可以将免疫细胞浸润较少的MSS型CRC称之为“冷肿瘤”，该类肿瘤因免疫细胞无法进入肿瘤，而对于免疫治疗反应性较差。而对于该类型的CRC患者免疫联合抗血管生成药物，成为可能带来获益的选择。

化解用药顾虑,

真实世界贝伐联合化疗带来“长生存”

虽然目前《CSCO 2021年结直肠癌诊疗指南》已经明确将贝伐珠单抗联合化疗作为mCRC一线、二线标准治疗。但现实治疗过程中，指南推荐的标准联合治疗方案，运用情况并不乐观，这其中的原因就包括经济因素影响，以及对抗血管生成药物不良反应的顾虑。这也在一定程度上阻碍了我国尤其是县域医院mCRC的规范治疗。姬颖华教授表示，mCRC患者治疗时，在充分评估患者基本情况后，对无明显出血倾向或穿孔风险的患者，在满足用药条件的情况下，应当按照指南推荐应用贝伐珠单抗联合化疗，规范治疗可以使患者有更大机会获益。同时，姬颖华教授强调，贝伐珠单抗运用于mCRC的一、二线治疗，我们有着非常成熟的使用经验，随着2017年药物纳入国家医保以及近两年来生物类似药的上市，药物可及性也明显提高。

我们看到，贝伐珠单抗生物类似药药学评价、非临床研究、临床药理学以及临床有效性、安全性和免疫原性的研究数据，证实其其有着和原研药相似的优秀表现，支持临床等效。同时由于其经济性更好，为mCRC临床治疗特别是县域医院mCRC治疗提供了更好的选择。在药物安全性方面姬颖华教授强调，贝伐珠单抗国产生物类似物的安全性不论是从相关等效性研究还是临床疗效观察，均与原研贝伐珠单抗相似。只要正确评估患者用药适应证及不良反应，合理应用指南推荐的贝伐珠单抗联合化疗标准治疗方式，就能够使mCRC患者最大程度上获益。

专家简介

姬颖华 副教授

新乡医学院第一附属医院副主任医师

肿瘤研究所所长、教研室主任、科室副主任

中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复治疗专家委员会委员

北京癌症防治学会食管癌专业委员会常务委员

河南省抗癌协会青年理事会常务理事

河南省抗癌协会肺癌青委会副主任委员

河南省抗癌协会靶向治疗委员会青委会副主任委员

河南省抗癌协会食管癌专业委员会常务委员

河南省抗癌协会骨神经内分泌专业委员会常务委员

河南省抗癌协会老年肿瘤专业委员会常务委员

参考资料：

[1]IRAC 2020年全球癌症负担报告

[2]北京爱谱癌症患者关爱基金会、北京协和医学院公共卫生学院《中国中晚期结直肠癌患者诊疗现状调查》

[3]中国临床肿瘤学会指南工作委员会组织编写一北京《2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南》人民卫生出版社，2021 . 4 ISBN 978-7-1 17-31414-5

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