刘密目前是苏州大学药学院药剂系特聘教授，近日，他和团队研发出一款纳米疫苗，在小鼠癌症模型中对小鼠肺癌和黑色素瘤的预防痊愈率分别为 100% 和 70%。他告诉 DeepTech，其关于临床应用的初步设想是，把患者的肿瘤组织取出来后，从医院寄到药厂，然后做好疫苗之后再给寄回医院，患者在医院直接就能接种。相比 CAR-T 等技术，纳米疫苗不仅更方便，价格也会更便宜。9 月 18 日，相关论文以为题《肿瘤组织或细胞全细胞组分纳米疫苗对癌症的免疫治疗和预防作用》（Immunotherapy and Prevention of Cancer by Nanovaccines Loaded withWhole-Cell Components of Tumor Tissues or Cells）发表在 Advanced Materials 上。最近几年，癌症免疫治疗研究非常火热。2018 年，有两位科学家凭借癌症免疫治疗的成果获得诺贝尔奖，这一癌症免疫治疗方法便是免疫检查点抑制剂。每个人体内几乎都有一定数量的癌细胞，但绝大部分人并不会患癌，主要原因在于免疫免疫系统承担着 “体内警察” 作用，它时刻监视着所有细胞，一旦细胞发生癌变或者突变，免疫系统就会除掉癌变细胞。因此，免疫系统也是人体自带的保护系统。但是在某些情况下，一旦免疫系统的监视功能发生紊乱，癌细胞不能得到有效控制，就会进行极速增殖，进而导致癌症。从免疫学角度来说，人体自身有很多机制来控制癌症，这些机制通过激活免疫系统来发挥作用。以开车做比喻，在免疫系统中，刹车相当于免疫检查点，松开刹车相当于使用免疫检查点抑制剂。当免疫系统去攻击癌细胞等异常细胞时，为了不误伤其他细胞，它会及时 “踩刹车”，这也是癌症发生过程中的重要步骤。而在 2018 年，以免疫检查点抑制剂成果斩获诺奖的两位科学家，等于把刹车给松开。而癌症疫苗则可起到油门作用，它能激活人体免疫系统。松开刹车的同时，如果再加上油门效果会更好。注射癌症疫苗，则相当于踩上油门让车跑得更快，从而更好更快地识别和杀灭癌细胞。这也是从宏观角度来看在癌症免疫治疗时，癌症疫苗和免疫检查点抑制剂的区别。目前只有两款癌症疫苗已经获批上市，一款为基于 HPV 病毒的预防性癌症疫苗宫颈癌疫苗，另外一款为在美国上市的用于治疗前列腺癌的疫苗。宫颈癌疫苗预防由 HPV 病毒引起的宫颈癌等效果很好，但是对跟 HPV 病毒无关的癌症无效。已上市的前列腺癌疫苗基于前列腺癌特异性抗原，也仅适用于前列腺癌。此前，癌症免疫治疗主要挑战是，每种癌症都存在异质性，即癌细胞在扩增过程中都在突变。疫苗的价值在于让免疫系统认识突变，这时就必须通过抗原识别来实现。抗原好比是一张条形码，免疫系统看到抗原之后，就会识别出来这是癌细胞进而会去杀灭它。但是，癌细胞里有很多抗原，癌细胞们个个都不一样，这也是此前很少有癌症疫苗成功上市的原因。即便已有癌症疫苗上市，也并非基于癌细胞全细胞组分，而是基于病毒或者部分特异性抗原。2017 年，哈佛大学医学院一位教授发表论文称，他们把肿瘤组织内的几个癌细胞取出来之后做全基因组测序分析，然后跟机体正常的细胞做对比，目的是想查找癌细胞和正常细胞里相比有哪些突变。然后，他们根据这些突变重新在体外合成抗原，再给病人注射到体内，即作为抗原疫苗使用。该成果固然有一定先进性，但是费时费力又费钱，而且使用了很多高新技术，所以价格较昂贵一般人用不起。
取之于癌，用之于癌
这时刘密就想，癌细胞或肿瘤组织本身就是最好的抗原库，那么用肿瘤组织或整个癌细胞的全细胞组分应该是最好的癌症疫苗制备原料。要知道，在前文那位教授的成果中，尽管他从整个肿瘤组织中取出来了几个癌细胞，但是肿瘤内部的微环境非常复杂，比如在肿瘤边缘和肿瘤内部，它们的癌细胞突变和抗原可能都不一样。尽管这位教授找出来的几个抗原，让几位病人获得痊愈，但并不是对每位病人都有效。而是必须进行个人定制，因为在每位患者的肿瘤内部，各个小部分之间的抗原都不一样，因此无法发挥疫苗的最大功能。但是，肿瘤组织本身就是最好的疫苗制备来源，难点在于制备时由于技术限制在之前只能使用水溶性抗原，因此无法最大程度发挥疫苗的功效。刘密的想法是用 8M 尿素，把非水溶性的部分以及抗原都增溶之后变成水溶，然后把水溶性部分和水溶性部分都负载于纳米粒内外以制备纳米疫苗。因为只有变为水溶性，才能负载到纳米疫苗里，并作出癌细胞全组分的纳米疫苗。图 | 纳米疫苗的制备和纳米疫苗诱导的肿瘤特异性免疫反应的简要示意图（来源：受访者）在此前其他研究中，有科学家直接把肿瘤细胞裂解，然后分离出水溶性组分并直接注射去刺激免疫系统，但该方法临床效果不是很好。直接裂解分离后得到的都是水溶性组分，因此无法透过细胞膜，也无法进入抗原提呈细胞。
而在激活的过程中，必须先进入抗原提呈细胞，然后再激活 T 细胞才能激活免疫反应。而某种物质要想进入细胞，必须是脂溶性，因为细胞膜是脂溶性的，那么这时水溶性的蛋白或者多肽组分进入不了细胞，由于无法进入细胞，因此也无法有效激活免疫系统。作为免疫系统最 “忠诚” 也是最重要的抗原提呈细胞，它特别喜欢吞噬纳米大小的物质，尤其是 100~500 纳米之间的物质。而人体本身有很多细胞分泌颗粒，各种细胞间交流的这些分泌颗粒都是纳米级的，这些都能被人体免疫系统吞噬。基于此，刘密把纳米疫苗做成 300 纳米左右的大小，这样即可从体积上模拟体内的分泌颗粒。由于抗癌提呈细胞特别喜欢吞噬纳米疫苗，纳米疫苗进入细胞之后，就能释放抗原并激活人体免疫系统。如果不把它重组成纳米大小，虽然抗原仍然存在，但是它无法有效被细胞吞噬进去，这样就无法激活免疫系统。 原来只是单纯把癌细胞裂解，然后把组分提取出来，再去激活免疫系统的话，这种效果较差，因为抗原无有效途径进入细胞。激活抗原的过程比较复杂，必须多个信号都同时存在才行，所以在纳米疫苗中佐剂的加入可以有效增强抗原激活免疫系统的效率。如果单纯只有抗原，激活的效果比较交叉。所以，刘密将抗原和佐剂共递送增强纳米疫苗的激活功效，相当于让它记忆更深刻一点，这样它的免疫反应会更强。 做完这一疫苗之后，他和团队在小鼠上做了预防性实验和治疗性实验。在小鼠模型上的预防性实验中，纳米疫苗可对肺癌做到 100% 的预防，可对黑色素瘤做到大约 70% 的预防。在小鼠模型上的治疗性试验中，纳米疫苗对黑色素瘤和三阴性乳腺癌均有较好的治疗效果，但是对黑素瘤的治疗效果比三阴性乳腺癌的更好一些。
图 | 纳米疫苗预防肺癌和黑色素瘤实验结果（来源：受访者）
只要把癌肿瘤组织取出来，就能做成纳米疫苗。在实验中为了验证绝大部分癌症都可使用这种方法，他们选择了几种不同的癌症。选择肺癌是因为肺癌在中国多发。选择黑色素瘤和乳腺癌，是因为这两种癌症发病是肿瘤组织获取较为容易。取肿瘤组织的难度各不相同，比如黑色素瘤其实是一种皮肤癌，它就在皮肤表面，取的时候较为容易。而目前黑色素瘤可采取手术治疗，当把肿瘤块切出来后，它可能会复发或发生转移，有时没有切干净的肿瘤周围，又会慢慢长起新肿瘤。那么，当把肿瘤组织切出来之后，即可做成纳米疫苗，然后注射到患者体内，一是可以预防复发，二是可以预防转移。而且，如果将本次成果结合 PD-1 抗体，那么即可起到协同效应，患者也能得到更高的治愈率。图 | 纳米疫苗在小鼠模型中治疗黑色素瘤的实验结果（来源：受访者）刘密表示，一款研发中的药物，如果想上市或实现市场化，那么疫苗所含的成分要越简单越好，这样更容易制备和做质量控制。因此这款纳米疫苗在设计时，全部使用 FDA 已批准的药用材料，因此安全性有保证，制备也比较快捷。如果不冻干的话一天就能完成制备，如果冻干大概需要三四天完成制备，这种速度也有利于癌症病人快速获得所需疫苗药物。 图 | 纳米疫苗治疗后小鼠的T细胞和肿瘤微环境分析（来源：受访者）目前，刘密已经申请 10 项专利。其中，五项是国际发明专利，五项是国内专利。一款药物研发过程漫长，在小鼠实验中有效只是第一步，还需要完成各项申报后开展多期临床实验才能证明药物真正有效。目前只是走完了第一步，后面还有很长的过程。同时他也在和药企接触，希望能尽快开展临床试验。图 | 纳米疫苗治疗后的小鼠黑色素瘤肿瘤微环境中的B细胞聚集以及多种免疫细胞形成的三级淋巴结构（来源：受访者）刘密告诉 DeepTech，2010 年他硕士毕业于北京大学药学院，2014 年在苏黎世瑞士联邦理工学院（ETH Zürich）药学院药剂系获得博士学位。2014 年年底，他来到哈佛大学医学院免疫系进行博士后研究。四年后，在 2018 年底，他加入苏州大学药学院药剂系，担任特聘教授和博士生导师。他表示苏州城市规划和管理理念先进，非常宜居。此外，苏州大学药学院近年来不断引进药学方面的人才，苏州市政府也很支持医药产业发展，苏州未来有望成为医药产业的集聚地和中心。
