辉瑞宣布新冠疫苗有效性 90%，全球首款 mRNA 疫苗要来了吗？
作者：PDs.
北京时间昨晚 7 时许，辉瑞和 BioNTech 在对外公布了他们联合研制的新冠候选疫苗 BNT162b2 在 III 期临床试验的早期有效性数据经数据审查委员会中期分析的结果。
图源：辉瑞官网
尽管目前这个结果相对仓促，但其中不乏亮点：通过评估 94 例病例，疫苗表现良好，保护效力超过 90%。
这是全球首款公布有效性的新冠候选疫苗。
Nature 随后也立即发文，回应了这款疫苗的好消息，同时对安全性和免疫效力的持续时间提出了关注。
图源：Nature
90% 保护效力要怎么理解？
为什么要等待 164 个病例？
BioNTech 的 CEO Ugur Sahin 表示，此前研究人员预计疫苗的有效性会仅在 60～70％ 之间，因此有效性超过 90％ 出乎所有人意料。
辉瑞的 III 期临床试验共纳入了 43538 名志愿者，目前共发生了 94 例感染。根据该试验计划，该实验在达到 164 例感染的时将进行最终的数据分析。
辉瑞的 CEO Albert Bourla 称：根据辉瑞公司与美国 FDA 的协定，辉瑞将选取 62 名病例进行中期数据分析，但最终选取了 94 个病例。
Ugur Sahin 表示：「我们目前需要等待，直到搜集到 164 个病例，获取疫苗的更多数据，更全面地分析疫苗的保护力，根据这个试验原本的设计来完成它。」
为什么要等待 164 个病例？
一般来说，这个数字的制定，一方面是循证医学对数据的要求，另一方面是结合了全球各地对疫苗试验的审查及相关规定、新冠肺炎感染的死亡率等因素，统计出完成试验的所需最小病例数。
本次试验目前没有发生严重不良反应，但辉瑞称后续将继续收集有关安全性的数据。
若该疫苗完全达到安全性和有效性的要求，辉瑞和 BioNTech 就计划向美国 FDA 提交紧急使用授权，目前该计划预计将在 11 月的第三周（下周）进行。
据辉瑞官网信息，辉瑞和 BioNTech 预计今年可以生产 5000 万剂次，2021 年可以生产 13 亿剂次。
图源：网络
倘若辉瑞的疫苗能够最终抢先上市，这将成为人类历史上第一款上市的冠状病毒疫苗，也是第一款上市的核酸（mRNA）疫苗，这无疑将在疫苗领域掀起一场新的疫苗风潮。
mRNA 疫苗技术的前世今生
同样使用 mRNA 疫苗技术的 ModeRNA 公司，研制了一款代号为 mRNA-1273 的新冠疫苗。3 月 16 日，ModeRNA 这款疫苗在美国西雅图市完成了第一针注射，成为了全球第一例新冠疫苗人体试验。
而昨天，辉瑞抢先发布中期有效性分析结果。
mRNA 疫苗到底是怎样的一种技术？
mRNA（信使 RNA），是细胞内翻译蛋白质的单链核糖核酸。
在确定新冠病毒病原体仅仅 4 天后，我国科学家就将新冠病毒基因组全序列向全世界公布。而公布序列的 3 天后，美国国家过敏与传染病研究所（NIAID）的 Barney Graham 就计算出了疫苗的最佳靶点——棘突蛋白（Spike Protein）。
正是由于这两个史无前例的速度，使得 mRNA 疫苗的研发进度飞快。
研究人员通过已公布的新冠病毒 RNA 序列，就可以直接对翻译靶点蛋白的 RNA 片段进行修饰和编辑（例如：辉瑞采用了 1-甲基-假尿苷修饰的方法），获得一段可以产生抗原蛋白的 RNA 片段。这段 RNA 注射到体内后，人体的体细胞自身产生大量的抗原蛋白，从而引起特异性的免疫反应。
图源：BioNTech 2020/4 BNT162 最新进展
理论上来说，这种方法可以让人体产生抵抗力。进入人体的 mRNA 能够进一步指导抗原蛋白的翻译，指导完成后在体内降解。但理论毕竟是理论，mRNA 疫苗技术早在上世纪 90 年代就已经出现，之所以一直未取代传统疫苗工艺，是因为它非常受制于技术、mRNA 本身性质等诸多因素。
普通疫苗（灭活病毒或抗原蛋白等）一般比较稳定，可以通过静脉注射的方式到达体内，但 mRNA 本身非常不稳定，容易降解。
辉瑞利用脂质体包埋的技术将 mRNA 制成纳米颗粒，将疫苗「伪装」成病毒。注射后，疫苗通过胞吞的方式进入细胞，在细胞内释放出纳米颗粒内的 mRNA，从而发挥 mRNA 的作用。这样一来就能解决了 mRNA 进入人体后会快速降解的问题。从目前公布的 I/II 期临床试验的结果来看，这个方案已经获得了数据上的支持。
图源：BioNTech 2020/4 BNT162 最新进展
6 月 25 日，军科院和云南沃森生物合作研发的新冠疫苗 ARCoV 正式进入临床试验，成为我国首个新冠 mRNA 疫苗。这款疫苗目前处于临床 I 期试验中。
辉瑞的 mRNA 疫苗安全吗？
mRNA 疫苗有许多优点。疫苗本身并不像活病毒疫苗一样具有传染性，产能大，制作流程比灭活病毒来的简单，成本相对便宜。
但由于从未在任何一种被批准的药物中使用过，mRNA 疫苗的安全性和有效性一直备受瞩目。
我们先来回顾一下辉瑞的 I/II 期临床试验的结果。
辉瑞疫苗 I/II 期试验于 2020 年 5 月开始。
试验共纳入了 45 人，平均分为 3 组，各组内的 15 人再分 12 人接种疫苗，另外 3 人接种安慰剂。接种疫苗的三组的志愿者分别接种低剂量疫苗（2 针）、中剂量疫苗（2 针）和高剂量疫苗（1 针）。
试验中最常见的不良反应是注射部位疼痛。在低剂量组中，58.3% 的志愿者反映了注射部位的疼痛，而在中剂量和高剂量组中，这个比例则高达 100%。其中，高剂量组的一名志愿者反映了注射部位的剧烈疼痛。除此之外，接种疫苗后的局部反应都是轻中度的。
常见的全身性不良反应包括轻中度的疲劳和头痛，其他全身性的不良反应还包括寒颤、肌肉及关节的疼痛等。
值得注意的是，在各剂量组中，接种疫苗的志愿者不良反应的发生率均高于对照的安慰剂组。另外，随着剂量的增加，不良反应的发生率也有所增多。
接种第一针后，低、中剂量组各有一人（8.3%）出现发热，而高剂量组则有一半的人（50%）出现发热。接种第二针后，低剂量组仍有一人（8.3%）发热，而中剂量组中这个数字跃升至9人（75%）。
这些局部或全身性的副作用都在注射后的第二天达到高峰，但都能在一周内自行缓解。
图源：参考资料 2
低、中剂量组中各有 6 人（50%）出现较严重的不良反应，高剂量组中有 7 人（58.3%）有严重不良反应。这些不良反应包括接种 2 天后出现的高烧和睡眠质量严重下降。
低、中、高剂量组分别有 1 人（8.3%）、5 人（45.5%）和 6 人（50%）在注射疫苗后，发现白细胞计数降低的情况，三组中各有 1 人白细胞计数下降幅度较大，但所有志愿者在 6～8 天后白细胞计数均能恢复到正常范围。
研究人员认为，白细胞计数的下降并没有造成临床症状出现。而 mRNA 疫苗可以诱导干扰素的产生，这可能导致了白细胞往组织的迁移，从而造成了白细胞数值的变化。
注射后，三个疫苗组的志愿者都能在首次注射就产生新冠病毒的抗体。在低、中剂量组志愿者接种第二针后，抗体的滴度会再次上升。另外，志愿者体内能够测得 T 细胞产生的免疫应答。
和其他技术路线疫苗横向对比，从目前几款完成了 II 期试验疫苗所公布的试验数据来看，不论技术路线是怎样的，所有新冠候选疫苗都能诱导出强烈的免疫应答，不良反应都在可控范围内，也都没有出现非常严重的不良反应。（阿斯利康和强生曾因为出现严重不良反应暂停试验，目前已恢复试验。详见：刚刚！阿斯利康新冠疫苗恢复 III 期试验，此前因疑似严重不良反应叫停）
具体来看，虽然 mRNA 疫苗的中和抗体滴度优于灭活疫苗及腺病毒载体疫苗，但 mRNA 疫苗的不良反应发生率比另外两款疫苗都高。
这可能说明了，mRNA 疫苗所激发的免疫反应更为强烈，但也同时导致了更多不良反应的发生。但具体是不是这个原因，还有待通过 mRNA 疫苗进一步的试验数据来完成相关研究。
此外，Nature 昨夜的文章还提到，目前辉瑞疫苗呈现出的结果并不能回答所有的问题。
宾夕法尼亚大学的疫苗学家 Paul Offit 说：「如果安慰剂组中出现了若干例重症的新冠感染者，那么更能表明疫苗预防的有效性。」
纽约市西奈山医学院的病毒学家 Florian Krammer 同时提到：目前疫苗虽然颇有成效，但仍然无法证明它能阻断病毒人与人之间的传播。而且，目前辉瑞所搜集的病例数比较少，还不能看出这款疫苗是否在不同人群间都能起到该有的保护效力。
目前全球新冠疫苗的进度
截至 11 月 10 日，根据 WHO 官网公布的消息，全球共有 47 款新冠病毒候选疫苗进入临床试验阶段，较上次 WHO 公布数据新增 2 款。
进入 III 期试验的为 10 款，其中中国 4 款（康希诺、国药北京和武汉、科兴）、英国 1 款（阿斯利康）、美国 4 款（辉瑞、ModeRNA、强生、Novavax）、俄罗斯 1 款（伽玛利亚）。
另外，印度 Bharat 公司官方社交媒体称其疫苗的 III 期试验已获批，而 WHO 所公布的信息中，仍显示其 III 期试验暂未开展。
图源：来问丁香医生
总体来看，在当前人类与疫情的对抗中，辉瑞的这项结果给我们带来了新的希望。但也正因为这还是一项早期有效性数据，都还需要更长的时间来验证。
就像庞麦郎在歌里唱的，只有时间才能给我们答案。（审核：gyouza）
致谢：本文经 北京生物制品研究会会员、知名健康博主 卤煮疫苗 专业审核