【有机】Tamio Hayashi课题组：铑催化炔丙基二氟化物与烷基锌的对映选择性烷基化/脱氟不对称合成氟化丙二烯
轴向手性丙二烯由于其独特的结构和反应性而具有重要的合成价值，因此受到越来越多化学家的关注。目前已经报道了各种催化不对称反应来获得轴向手性丙二烯（Nat. Chem. 2013, 5, 240; Nat. Commun. 2017, 8, 567; Nat. Catal. 2019, 2, 997; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 2160）。Hayashi和Lautens课题组先后报道过，在手性二烯/Rh催化剂存在下，1-三氟甲基烯烃与芳基硼酸反应得到高对映选择性的二氟烯烃（Scheme 1a）。之后又有课题组报道了1,1-二氟烯烃的不对称反应，用于合成对映体富集的烯丙基硼烷和硅烷（Chem. 2018, 4, 2201; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 11998; Org. Chem. Front. 2020, 7, 2618）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
关于氟代丙二烯的不对称合成仅有两篇报道，一篇是由Dieter Lentz课题组2012年报道的三氟丙二烯与手性二茂锆氢化物的不对称还原，得到1,3-二氟丙二烯（Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 2218）；另一篇是由中山大学汪君课题组2018年在研究Rh(III)催化的C-H活化不对称合成单氟烯基异吲哚啉酮时报道的（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 4048）。因此，开发一种新的有效方法来合成具有高对映选择性的氟代丙二烯手性分子仍然具有很大的挑战性。最近，台湾清华大学和南洋理工大学的Tamio Hayashi教授课题组利用铑催化炔丙基二氟化物与烷基锌的对映选择性烷基化/脱氟实现了氟化丙二烯的不对称合成（Scheme 1b）。相关的研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202109290）。
（图片来源：Angew.Chem. Int. Ed.）
首先作者用炔丙基二氟化合物1a和3-甲氧基苄基氯化锌2d为模板底物，通过对手性二烯铑络合物种类、反应温度、锌盐等条件进行筛选，最后确定最优反应条件为：Rh/Fc-tfb催化剂（5 mol% Rh）, 2.4 equiv ZnCl2，底物于25 °C下在THF中反应14小时，以75%的分离产率和98% ee值得到目标产物3ad（Table 1）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在最优的反应条件下，作者对底物的普适性进行考察。首先作者使用R1和R2位置带有各种类型取代基的炔丙基二氟化合物1a-1h与3-甲氧基苄基氯化锌2d反应，均能以较高的产率和较高的对映选择性得到目标产物。当R1为环己基（1i）或者为异丙基（1j）时，反应以较低的产率和较差的对映选择性得到目标产物，这可能是因为R1位阻的大小会影响产物的对映选择性（Scheme 3）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下来，作者使用苯环上带有不同取代基的苄基锌试剂与炔丙基二氟化物1e反应，均能以较高的产率和较高的对映选择性（93%-99% ee）得到相应的氟代丙二烯 3ec-3eh。新戊基氯化锌2i成功用于本反应，得到相应的氟代丙二烯 3ei（收率69%，92% ee）。使用MeZnCl以较低的对映选择性（30% ee）得到了氟代丙二烯 3ej（Scheme 4a）。间位被F、Cl和OMe双取代的芳基锌试剂2k、2b和2l也可用于本反应，得到相应的具有高对映选择性的芳基化氟代丙二烯（Scheme 4b）。作者通过对产物3lh进行X射线晶体学分析测定其绝对构型为R构型（Scheme 4c）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
然后，作者通过实验结果提出一种可能假设，即手性二烯配体上的二茂铁基团与炔丙基二氟化物底物上的基团之间的位阻作用影响产物的对映选择性，进而提出一种可能的反应机制（Scheme 5）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者利用对甲苯磺酸酯作为很好的离去基团进行衍生化反应。带有对甲苯磺酸酯的氟代丙二烯很容易转化为丙二酸酯7、邻苯二甲酰亚胺8、碘化物9和共轭烯烃10，并且ee值基本得到保持。手性芳基丙二烯 3al经碘诱导环化成功得到具有季碳中心的手性茚11（Scheme 6）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
小结：Tamio Hayashi教授课题组利用铑催化炔丙基二氟化物与烷基锌的对映选择性烷基化/脱氟实现了氟化丙二烯的不对称合成。其中，烯基Rh中间体的对映选择性β-F消除是催化循环中的关键步骤。