非小细胞肺癌，已经进入免疫治疗时代。
PD-1抗体、PD-L1抗体单药，或者联合化疗，或者联合CTLA-4抗体，已经成为EGFR、ALK突变阴性的晚期非小细胞肺癌的首选治疗方案。免疫治疗的出现，让这群病人的5年生存率，从5%左右跃升到了15%甚至更高。
放化疗后PD-L1抗体巩固治疗，已经成为局部晚期不可手术切除的非小细胞肺癌新的标准治疗。免疫治疗的加入，让这群III期的非小细胞肺癌的5年生存率从30%左右有望提高到50%左右——近一半的非小细胞肺癌患者有望活过5年，不可手术切除的中晚期非小细胞肺癌也渐渐成了不再恐怖的慢性病。然而，PD-1抗体不是万能的：单药使用，在晚期非小细胞肺癌患者中，有效率仅有15%-20%，仍然有大量对PD-1抗体单药治疗无效的患者。如何提高免疫治疗的疗效，扩大免疫治疗获益的人群，是医学界关注的重点。目前看来，联合治疗是一条可行的解决之道。一个好汉，三个帮；兄弟同心，其利断金！SBRT（立体定向放疗），是一种精准、低毒、短平快的新型放射治疗技术，是学术界普遍期待的免疫治疗的黄金搭档。2015年7月1日到2018年5月31日，荷兰国家癌症中心的Willemijn Theelen教授主持了一项3中心的II期临床试验，一共入组了76名化疗失败的晚期非小细胞肺癌志愿者，随机分成两组：实验组36人接受PD-1抗体联合SBRT，SBRT的具体方法是选择其中一处合适的病灶，进行8Gy*3次的精准、温和、短平快的放疗；对照组40人单纯接受PD-1抗体治疗。实验组和对照组，基线特征基本均衡，而且超过一半的患者PD-L1表达为阴性。中位随访23.6个月，结果揭晓：SBRT的加入，让治疗的客观有效率从18%翻倍到了36%，疾病控制率从40%上涨到了64%，中位无疾病进展生存期从1.9个月延长到了6.6个月，中位总生存期从7.6个月提高到了15.9个月；而治疗相关的不良反应却没有明显提高。
粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），是一种古老的细胞因子，主要功能是刺激机体产生粒细胞和巨噬细胞，并且促进它们的成熟。在肿瘤病人体内，这类细胞因子不仅仅可以发挥升白的功能；条件合适的前提下，还可以作为抗癌免疫细胞的培训师。2015年，《柳叶刀.肿瘤学》公布了一项重磅研究成果：41名标准治疗均告失败的晚期实体瘤志愿者，接受了SBRT联合GM-CSF治疗——挑选2个合适的病灶，依次安排SBRT联合GM-CSF皮下注射（具体剂量：125μg/m2/天，连续用14天）。治疗结束后，测量和观察未接受放疗的、远处病灶的退缩情况。11名晚期非小细胞肺癌患者接受治疗并且评估了疗效。结果显示：2人远处病灶完全消失、2人远处病灶明显消退、7人病灶保持稳定。
没有接受过放疗的、远处病灶完全消失或明显退缩，这种现象只能用全身抗癌免疫反应被激活来解释。事实上，单纯放疗偶尔也能产生类似的“隔山打牛”的效果，学术界称之为放疗的“远隔效应“。但是单纯放疗诱导产生远隔效应的概率非常低，属于可遇不可求的罕见现象。
然而，在这项研究中，11例晚期肺癌患者就出现了4例明显的“远隔效应“，其发生率大幅度提高，细胞因子GM-CSF功不可没。既然立体定向放疗可以增加PD-1抗体的疗效，GM-CSF又可以配合立体定向放疗更好地激活机体的抗癌免疫反应，那么将三者联合在一起，又会发生怎样的“化学反应”呢？这里分享一个咚咚肿瘤科App患者分享的真实案例：这是一例EGFR 20号外显子插入突变、一线化疗后进展、奥希替尼治疗失败、全脑多发转移的难治性肺癌患者。老实说，这个患者的后续治疗方案非常有限，既往研究显示，这类患者接受PD-1抗体单药治疗，有效率很低。但该患者接受这个组合拳疗法后，全身肿瘤大面积退缩，疗效非常喜人。下图展示了该患者接受治疗前后的影像学图像，从中可以看到，组合拳疗法治疗后：红框内左上肺原发灶明显消退，黄框内左下肺未接受放疗的的转移灶大面积退缩，蓝圈内全脑多发转移灶基本消失。
本以为是哪位大咖的孤注一掷的大胆疗法，得知是一项临床试验，着实惊讶了一回。据悉，这是2019年10月，由复旦大学附属肿瘤医院联合国内5家顶尖三甲医院，发起了一项单臂多中心II期临床试验（NCT04106180），将信迪利单抗、GM-CSF特尔立、立体定向放疗三者有机整合，用于治疗晚期一线化疗失败的驱动基因突变阴性的非小细胞肺癌患者。早期结果显示：该三管齐下的方案，不良反应轻微，疗效鼓舞人心。
图片来源：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04106180?term=NCT04106180&draw=2&rank=1这对于晚期一线化疗失败的驱动基因突变阴性的非小细胞肺癌患者，也许是一个救命稻草。目前，该临床试验正在国内顶级的六家肺癌治疗中心（上海，武汉，长沙，沈阳）进行中，联系方式：
[1]. ScottJ Antonia, Hossein Borghaei, Suresh S Ramalingam, et al. Four-year survivalwith nivolumab in patients with previouslytreated advanced non-small-cell lung cancer: a pooled analysis.http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30407-3.[2]. Willemijn S M E Theelen , Heike M U Peulen , Ferry Lalezari , et al. Effect ofPembrolizumab After Stereotactic Body Radiotherapy vs Pembrolizumab Alone onTumor Response in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: Results ofthe PEMBRO-RT Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2019;5(9):1276-1282l[3]. Encouse B Golden , Arpit Chhabra , Abraham Chachoua, et al. Local Radiotherapy andGranulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor to Generate Abscopal Responsesin Patients With Metastatic Solid Tumours: A Proof-Of-Principle Trial. Lancet Oncol2015;16(7):795-803
