肺肉瘤样癌是一种罕见的低分化非小细胞肺癌 (NSCLC)，约占所有肺部恶性肿瘤的 0.3%-3.0%。与其他 NSCLC 亚型相比，肺肉瘤样癌患者的预后较差，治疗选择较少，且目前推荐的一线治疗方案的效果仍有待提高。NSCLC中MET ex14跳跃突变的发生频率为1%~3%，肺肉瘤样癌亚型可高达13%~22%。同时MET ex14 跳跃突变患者临床病理学特征较为独特且预后不良。赛沃替尼（savolitinib）是一款高选择的MET抑制剂，体外试验及临床前研究已证实赛沃替尼对MET的抑制活性高。上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头的这项研究，旨在评估赛沃替尼治疗MET ex14跳跃突变局部晚期或转移性肺肉瘤样癌和其他 NSCLC 亚型中国患者的抗肿瘤活性和安全性。今天，我们分享《柳叶刀·呼吸医学》（Lancet Respir Med，6月21日）发表的研究结果。
该研究为多中心、单臂，开放式的2期临床试验，在中国的32家医院进行。纳入的中国患者年龄 ≥ 18岁、患有MET外显子14跳跃突变的局部晚期或转移性肺肉瘤样癌及其他非小细胞肺癌、一种或多种标准治疗后疾病进展或毒性不耐受或被认为不适合接受临床标准治疗、未接受过MET抑制剂治疗，并具有可测量疾病。患者口服赛沃替尼600 mg (体重 ≥ 50kg)或400 mg (体重 < 50 kg) ，每天一次，直到疾病发展、死亡、毒性不耐受、开始使用其他抗癌治疗、治疗不依从、患者退出或患者停药。主要终点为客观反应率（ORR），定义为经独立影像评估委员会(IRC)确认完全缓解或部分缓解的患者比例。ORR达到30%被认为是具有临床意义的界值，如果肿瘤疗效可评价集中观察到的ORR双侧95%可信区间下限大于30%，被认为接受赛沃替尼治疗是有效的。主要终点在肿瘤可评估集中（包括基线时有可测量病变的所有接受治疗的患者，且至少在基线后有一次计划的肿瘤评估或存在放射学疾病进展的患者）进行评估，并在全分析集中（包括所有接受至少一剂赛沃替尼的患者）进行敏感性分析。安全性评估也在全分析集中进行。自2016年11月8日到2020年8月3日，84例具有MET外显子14跳跃突变的患者进入筛选。其中70例患者入组接受了赛沃替尼治疗并列入全分析集。IRC 定义的肿瘤可评估集包括61名患者。入组人群具有年龄大，肿瘤分期晚，脑转移比例及PSC比例高，肿瘤负荷大的特点（见下图）。1. 在肿瘤疗效可评估集中，IRC评估的ORR为49.2%（95% CI, 36.1- 62.3；30/61例），达成了预设的统计假设。中位应答时间（TTR）为1.4个月，疾病控制率（DCR）为93.4%，中位缓解持续时间（DoR）为8.3个月。
2. 在全分析集（FAS）中，IRC评估的ORR为42.9%（95% CI, 31.1–55.3；30/70例），DoR为8.3个月，PFS为6.8个月，6个月和12个月的无进展生存率分别为52%和31.9%，中位OS为12.5个月。这些疗效数据提示赛沃替尼治疗起效迅速、缩瘤效果好、持续时间长。
3. 在不同病理类型中，a. 在PSC这类恶性程度高的NSCLC亚型中（n=25），IRC评估的ORR为40%（95% CI, 21.1- 61.3），DoR为17.9个月，PFS为5.5个月；b. 在其他NSCLC亚组中（n=45），IRC评估的ORR为44.4%（95% CI, 29.6- 60.0），DoR为8.3个月，PFS为8.3个月。
4. 在不同治疗线数中，a. 在经治患者中（n=42），IRC评估的ORR仍有40.5%，DCR达83.3%，DoR为9.7个月，PFS为6.9个月。b. 初治亚组分析（n=28），IRC评估的ORR仍有46.4%，DoR为5.6个月，PFS为5.6个月。
5. 在脑转移患者中，15位基线合并脑转移的患者经赛沃替尼治疗后颅内病灶缩小或维持稳定。事后亚组分析发现IRC评估颅外ORR为46.7%，DCR高达93.3%，PFS为6.9个月。
该研究纳入了高比例PSC患者、经治人群和基线合并脑转移患者，但不论病理类型、既往治疗线数、是否存在脑转移，赛沃替尼均展示出了良好的肿瘤缓解和疾病控制。
70例名接受赛沃替尼治疗的受试者均报告了至少一种与治疗相关的不良事件。最常见的任何级别的治疗相关不良事件是外周水肿（54%）、恶心（46%）、ALT升高（39%）和AST升高（37%）。32例 (46%) 患者发生了 3 级及以上级别的治疗相关不良事件，其中最常见的是AST升高（13%）、ALT升高（10%）和外周水肿（9%）。17例 (24%) 患者出现治疗相关的严重不良事件，1例肺肉瘤样癌患者因肿瘤溶解综合征而死亡【该患者基线肿瘤负荷大 （右肺病灶134mm）, 并在用药后肿瘤急剧缩小 （用药后13天，右肺病灶76mm），最终在用药后第15天诊断肿瘤溶解综合征去世】。1. 本次试验是首次在MET ex14跳跃突变NSCLC患者中针对赛沃替尼进行的研究，同时也是招募了最多的MET ex14跳跃突变肺肉瘤样癌受试者的MET抑制剂研究。赛沃替尼在MET ex14 跳跃突变晚期 NSCLC 患者（包括肺肉瘤样癌）中显示出较为理想的治疗活性，且安全性可接受。2. 此次研究中，赛沃替尼在中国患者中的缓解率与在全球MET ex14跳跃突变NSCLC患者中评估的选择性MET酪氨酸激酶抑制剂（即Tepotinib和Capmatinib）的缓解率相似。3. 基于此项研究的结果，2021年6月23日，国家药监局已批准赛沃替尼用于含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、具有MET ex14跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。
参考文献
Lu S, Fang J, Li X, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study. Lancet Respir Med. 2021 Jun 21:S2213-2600(21)00084-9. doi: 10.1016/S2213-2600(21)00084-9.
