麻省总医院最新研究：CAR-T治疗后常见的心脏损伤和心血管事件
嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法，已被批准用于治疗儿童急性淋巴细胞白血病和成人淋巴瘤。目前，研究人员正在积极研究这种新型的免疫疗法，旨在扩大到治疗其他实体和血液系统恶性肿瘤。近期，麻省总医院于《美国心脏病学会杂志》上发表一项研究报道了CAR-T治疗后出现心脏损伤和心血管事件十分常见，并提出了可以降低风险的管理策略。
▲图源：《美国心脏病学会杂志》官网
目前除了病例报告和临床试验中的个别事件外，很少有关于CAR-T心血管（CV）毒性的数据。许多接受CAR-T治疗的成年人有心血管疾病或曾接触过心血管毒性物质，如蒽环类药物或辐射；同时，CAR-T常见的不良反应——细胞因子释放综合征（CRS）具有发烧，低血压，缺氧和终末器官功能障碍的特征。这些都需要患者具有足够的心脏储备，因此，了解CAR-T心血管（CV）毒性十分必要。
▲图源：《美国心脏病学会杂志》官网
研究人员回顾性分析了2016年1月1日至2018年11月10日期间在麻省总医院和莫菲特（Moffitt）癌症中心接受CAR-T治疗的137例血液系统恶性肿瘤患者，平均年龄62岁。多数患者为复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤（61%），27%为滤泡性淋巴瘤，8%为多发性骨髓瘤。随访结束于2019年1月31日；中位随访期为10个月。
59%的患者在CAR-T治疗后5天出现CRS，39%的患者的CRS等级≥2，4%的患者的CRS等级≥3，41%的患者需要使用托珠单抗（Tocilizumab）治疗。
53例患者在CAR-T治疗前后测得肌钙蛋白，其中29例（54%）患者治疗后肌钙蛋白升高（新定义为肌钙蛋白T>0.03ng/mL或高敏肌钙蛋白>14ng/L）。从CAR-T治疗到肌钙蛋白升高的中位时间为16天。
肌钙蛋白升高组CRS≥2级的发生率为83%，而肌钙蛋白阴性组CRS≥2级的发生率为33%（P<0.001）。71%CRS分级≥2级的患者肌钙蛋白升高，而CRS分级较低的患者肌钙蛋白升高的比例为22%（P<0.001）。肌钙蛋白升高的患者在CAR-T治疗后使用托珠单抗治疗CRS的情况比肌钙蛋白正常的患者更为普遍（83％vs. 37％；P = .001）。
29例患者在CAR-T治疗前后接受了超声心动图检查。8例（28％）在治疗后显示左心室射血分数降低，这些患者都属于肌钙蛋白升高和CRS≥2的人群。
更值得关注的临床结果是失代偿性心力衰竭、心律失常和心血管相关死亡的综合结果。17名患者（12%）在CAR-T后21天左右出现了心血管（CV）事件：6例患者死于心血管相关原因，6例患者出现失代偿性心力衰竭（其中4例为新发），5例患者有新发心律失常。
所有的17例CV事件患者的CRS均≥2级（≥2级 CRS与无CRS的心血管事件发生率：31％vs. 0％；P <.001），其中16例患者在CAR-T治疗后肌钙蛋白升高（肌钙蛋白升高与未升高的事件率：55%vs.4%；P<0.001）。从CRS发作到服用托珠单抗（Tocilizumab），每12小时CV风险增加1.7倍。
通常人们将严重的细胞因子释放综合征（CRS）定义为≥3级，但在本次研究中发现，≥2级的CRS会增加心血管事件的发生率。另外，在CAR-T治疗后进行连续肌钙蛋白测定可能有助于帮助识别可能发生高风险心血管事件的患者和需要早期给予托珠单抗（Tocilizumab）治疗CRS的患者。
麻省总医院的该项研究建立了CAR-T治疗与心血管事件之间的关系，为预防CAR-T治疗后出现心血管事件指明了新方向。研究中指出改善风险分层可能有助于降低CAR-T治疗后的心血管事件的发生率，尤其是对于CRS患者。
参考文献：
https://advances.massgeneral.org/cardiovascular/journal.aspx?id=1555
审核：麻省总医院