GOSH神经母细胞瘤免疫治疗新进展，为难治性患儿带来希望

神经母细胞瘤是一种罕见肿瘤，常发生于婴幼儿。根据世界四大权威儿童医院之一英国大奥蒙德街儿童医院（GOSH）的数据，低中危神经母细胞瘤患儿的平均生存率大于80%，其中低危患儿的生存率约为85%，中危患儿的生存率约为75%；高危患儿的3年生存率为66%，5年生存率为60%。近40%的高危患儿无法得到良好的预后，但是随着研究人员对神经母细胞瘤的了解，免疫疗法在神经母细胞瘤治疗中显现出良好的效果。目前神经母细胞瘤免疫治疗又有哪些进展呢？

▲神经母细胞瘤可见于肾上腺和从颈部到骨盆的椎旁神经组织。（图源：www.cancer.gov）

神经母细胞瘤免疫治疗

免疫治疗是指利用免疫学原理和免疫学手段，针对机体低下或亢进的免疫状态，人为地增强或抑制机体的免疫功能以达到治疗疾病的目的。目前主要用于治疗神经母细胞瘤的免疫药物为单克隆抗体——dinutuximab（Unituxin）和Dinutuximab beta。

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dinutuximab（Unituxin）

2015年3月10日，美国FDA批准United Therapeutics Corporation（UTC）的GD2靶向药物Unituxin®（dinutuximab）用于儿童高危神经母细胞瘤的治疗，这是第一个聚糖靶向的癌症免疫药物。

Unituxin是一种GD2-结合单克隆抗体适用与粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，白介素-2(IL-2)，和13-顺 - 视黄酸(RA)联用，为一线多药，多模式治疗前实现至少部分缓解反应有高风险神经母细胞瘤儿童患者的治疗。

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Dinutuximab beta

2017年5月，dinutuximab beta被欧洲药品管理局(EMA)批准用于12个月及以上年龄高风险神经母细胞瘤患者的治疗，并获得EMA孤儿药的认定。

Dinutuximab beta与dinutuximab的氨基酸序列一致，均是人免疫球蛋白恒定区与来自鼠杂交瘤14.18抗体的可变区重组得到的一种嵌合IgG1单抗。但dinutuximab由传统的Sp2/0细胞表达，含有Gal-alpha3Gal糖基化修饰表位；而dinutuximab beta由CHO细胞表达，几乎不含有Gal-alpha3Gal。

研究表明Gal-alpha3Gal可能会引起人体的过敏反应，这也就是说，dinutuximab beta的效果更胜一筹。

▲Dinutuximab beta含有单克隆抗体（图源：www.clinicaltrialsarena.com）

免疫治疗新进展

2016年6月，大奥蒙德街医院（GOSH）开展了针对复发性或难治性神经母细胞瘤的T细胞免疫疗法的 I 期临床试验。该试验目前正在进行中， 试验负责人包括John Anderson教授、Karin Straathof医师、Barry Flutter医师和Martin Pule医师。

白血病和淋巴瘤领域的新兴数据显示，使用CAR基因修饰的T细胞进行免疫治疗的能力可诱导化疗难治性疾病患者持续的临床缓解。

目前这项临床试验旨在研究对实体瘤使用相同的第二代CAR技术治疗能否让普通治疗无法治愈的患儿达到临床缓解。目前GOSH是该临床试验唯一的研究中心，但该试验有望扩大进入II期，届时将纳入包括伦敦大学学院医院（UCLH）在内的更多临床中心。该试验的开展离不开GOSH独特的基因与细胞治疗设施。

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