【综述】双侧肾上腺切除术后促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的进展（Nelson综合征）​：系统综述和专家共识建议（下）

《European Journal of Endocrinology 》杂志2021年1月 1日在线发表德国、法国、美国、意大利、保加利亚、英国、加拿大、日本、西班牙等国的Martin Reincke, Adriana Albani, Guillaume Assie,等36位专家学者撰写的《双侧肾上腺切除术后促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的进展（Nelson综合征）：系统综述和专家共识建议。Corticotroph Tumor Progression after Bilateral Adrenalectomy (Nelson's syndrome): Systematic Review and Expert Consensus Recommendations 》（doi: 10.1530/EJE-20-1088. ）。

背景:促肾上腺皮质激素细胞肿瘤进展(Corticotroph tumor progression ，CTP)导致Nelaon综合征( Nelson's syndrome，NS)是库欣病双侧肾上腺切除术(BADX)后严重且难以治疗的并发症。其特征没有得到很好地描述，且缺少对诊断和治疗的共识建议。

方法:以临床研究和病例研究系列(≥5例患者)为重点进行系统文献检索。使用描述性统计分析双侧肾上腺切除术(BADX)术后促肾上腺皮质激素细胞肿瘤进展（CTP）/Nelaon综合征（NS）的定义、发生率、治疗和长期预后。研究结果于2018年10月28日在慕尼黑由国际脑垂体专家参加的跨学科共识研讨会上发表并进行了讨论。

结果:数据包括定义和发生率(34项研究，1275例患者)、手术结果(12项研究，187例患者)、放射治疗结果(21项研究，273例患者)和药物治疗结果(15项研究，72例患者)。

结论:我们认可双侧肾上腺切除术(BADX)术后促肾上腺皮质激素细胞肿瘤进展（CTP）/Nelaon综合征（NS）（CTP-BADX/NS）的定义为影像学进展或在薄层MRI上发现垂体肿瘤。我们建议在BADX术后3个月和每12个月进行一次MRI检查。随后，我们建议每12个月进行一次临床评估，每2-4年增加一次MRI(视ACTH和临床参数而定)。我们推荐垂体手术作为CTP-BADX/NS患者的一线治疗。手术应在鞍外肿瘤扩展前进行，以获得完全和长期的缓解。对于出现鞍外延伸的残余肿瘤组织，应采用常规放射治疗或立体定向放射外科治疗作为二线治疗。

共识推荐4.1

我们推荐垂体手术作为CTPBADX/ NS患者的一线治疗。手术应在肿瘤发生鞍区外扩展前进行，以获得完全和长期的缓解。

共识推荐4.2

我们推荐在技术上可行的情况下，对微腺瘤和大腺瘤，通过经蝶窦入路选择性切除垂体腺瘤。

当扩展经蝶入路不能达到或不被认为具有最佳的获益/风险比时（when extended transsphenoidal approach is not achievable or not perceived as the optimal benefit/risk ratio），经颅手术被讨论专门针对鞍隔以上的位置(证据水平低，弱的推荐)。

预防性垂体放射治疗对防止CTP-BADX/NS的影响

关于这一主题的现有文献稀缺，许多研究基于过去几十年的数据来源，所有数据都是回顾性的。一些研究评估了放疗对CTP-BADX/NS风险的影响。然而，大多数研究并没有明确区分在BADX术前对促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的预防性放疗或治疗性放疗。此外，在一些研究中没有对照组和接受放射治疗的患者数量较低限制了解释。

其中5项研究(总数n=149例接受BADX术的患者，其中91例患者接受了放疗)报告了放疗在降低CTP-BADX/NS累积发病率方面的潜在有益作用。常规放射治疗在4个研究中使用(30-50 Gy，分割)。其中两项研究有对照组，显示在治疗的患者中CTP-BADX/NS从50%下降到25%，从50%下降到0%。最近的分析中使用放射外科治疗，预防性伽玛刀放疗后CTP-BADX/NS累积发病率极低(5%)。

与这些发表的文章相比，有两项研究(n=208例接受BADX术的患者，其中45例接受放疗)不能证实放疗可降低CTPBADX/ NS的风险。另一项调查发现，在少数患者中，尽管接受了低剂量垂体照射，但CTP-BADX/NS累积发病率很高。总之，这些数据不足以对预防性放疗进行一般性推荐，放疗是否可以预防CTP-BADX/NS的问题仍然没有答案。尤其是，放射治疗对防止促肾上腺皮质激素细胞肿瘤进展的治疗效果有待进一步的研究。

共识推荐5.1:

我们建议不要常规使用预防性(分割或放射外科)垂体放射治疗来防止促肾上腺皮质激素细胞肿瘤进展。对于未完全切除的侵袭性大腺瘤，应在BADX术前由跨学科团队讨论伴随放疗。

CTP-BADX/NS的放射治疗

放射治疗可作为垂体腺瘤的初始治疗选择（primary treatment option），当手术明显失败时，可作为次选（secondary）治疗选择。总的来说，与垂体腺瘤其他形式的治疗相比，对CTP-BADX/NS放射治疗的结果较差。放射治疗主要分为常规放射治疗(CRT)和立体定向放射外科治疗(SRS)。表4总结了CTP-BADX/NS患者的放射治疗结果及其并发症和副作用。这些研究都没有报道围手术期和手术后死亡率（rates for peri and post procedural mortality）。

常规放射治疗(CRT)

常规放射治疗（CRT）是基于外部光子源，在20- 30个疗程内照射靶区体积，主要用于早期治疗CTPBADX/ NS，尽管(1980年-2019年)总共只有6项研究，共58里患者，报道了结果。此外，大多数研究集中于临床和生化结果，缺乏放射影像学结果和常规放疗（CRT）可能产生的副作用。与最近的研究作比较是困难的，因为通常是对整个鞍区进行放射治疗，因此放射治疗引起的垂体功能减退是常见的。此外，早期的研究使用了不同的ACTH测定方法，而不可用MRI成像。Howlett等研究了15例接受CRT治疗的CTP-BADX/NS患者。其中7例，获得的CT扫描显示在CRT治疗后弧线空蝶鞍(7/7,100%)。Kemink等报道了6例患者中5例(83%)得到肿瘤控制。50%-60%的患者报告ACTH正常化。两项研究报告了6例和15例新发垂体功能低下(5/6,83%;2/15, 13%)。如上所述，Fountas等人最近发表了一项关于长期结果的最大研究，回顾性报道了从1969年至2018年在13个英国垂体中心接受放疗的22例患者(19例接受CRT, 2例接受伽玛刀放射外科，1例接受射波刀放射外科)。在10年的随访中，患者显示52%的肿瘤无进展生存率，而接受垂体手术加放疗的患者的肿瘤无进展生存率为81%，仅接受手术治疗的患者的肿瘤无进展生存率为80%。然而，没有给出有关放射治疗(靶体积，所使用的剂量)和成像技术或副作用的进一步信息。

立体定向放射外科治疗

立体定向放射外科(SRS)使用(被认为是对细胞致命的)非常高的剂量的辐射，从不同角度(3D)照射到一个精确定义的靶体积。其原理是通过将辐射集中在生物靶区上，可以保护周围更多的正常组织。它通常在一个疗程中使用，但有时被分成5个疗程。关于SRS，虽然使用的技术、放射源和计算机系统不同，但它们都符合上述特点:伽玛刀放射外科(GKS)是最常用的技术，使用钴60放射源的伽玛射线。直线加速器系统(LINAC)的放射外科治疗使用加速的电子与靶碰撞，从而产生光子作为辐射源。最后，基于质子的SRS使用具有良好物理特性的加速质子，但该技术昂贵且尚未被广泛使用。由于必须限制病人的活动，病人的头部要用有创性金属框架(GKS)或无创的面罩(LINAC)固定。

我们的系统文献检索确定了11项研究，有179例患者的结果数据(GKS: 7项研究，150例患者;基于质子的SRS: 2项研究，15例患者；LINAC: 2项研究，14例患者)。对结果所使用的的定义有不同，大多数集中在生物化学和放射影像学缓解，定义为ACTH下降或正常化，腺瘤体积稳定或减小。治疗的主要目的是控制肿瘤的生长。所有的研究都没有报道治疗前和治疗后的情况，对这些结果的解释必须谨慎，因为接受放射手术治疗的患者中有很大比例的患者之前接受过多次手术和常规放疗（CRT）治疗CTP-BADX/NS。因此，放射外科的孤立效应（the isolated effect of radiosurgery）可能被高估。

伽玛刀放射外科(GKS):疗效

大多数研究报告了良好的肿瘤生长控制率，从82%到100%。由于这些研究的平均随访时间>50个月,有些甚至达85-144个月，这表明长期肿瘤控制率良好。与此同时，66 - 100%的患者ACTH稳定或降低。靶体积在1- 2ml范围内。在两项研究中，肿瘤接受放射后体积缩小33%和32%。在达到ACTH正常化的患者中，在两项研究中，从接受GKS治疗到正常化的时间分别为115个月和162个月。经蝶手术和GKS之间较短的间隔与较好的内分泌缓解相关。

GKS:副作用

7项研究中有6项报告了不良反应。最常见的不良反应是7%-40%的患者新发病的垂体功能低下(在最大的有27例患者的研究系列中为22%)。在部分患者中，GKS的抗肿瘤作用导致垂体功能的改善和替代治疗的逐渐减少(tapering)。报告有19%的视野缺损及14%的颅神经瘫痪(CNP）发生率。然而，必须指出的是，许多患者在接受GKS治疗之前接受了CRT治疗，这可能增加辐射诱发的神经病变。一项研究表明，10%的患者有癫痫发作。额外的辐射副作用，如卒中和无症状的颞叶放射性坏死，发生在少数患者。有一例多形性胶质母细胞瘤在接受GKS后15年在暴露在不超过1 Gy的照射下的脑部发生放射性坏死，这导致作者得出结论，该事件可能与治疗措施无关。

基于质子的SRS和直线加速器(LINAC）SRS

基于质子的放疗被认为比其他形式的辐射更有优势，因为更精确和有可能使正常组织不受辐射伤害。这种所谓的布拉格峰效应能让质子将几乎所有的能量储存在靶体积内。到目前为止，2008年和2014年的两项研究报告了11例接受基于质子的SRS治疗的患者。两项研究均报道肿瘤生长稳定为100%，ACTH正常化率为75%和100%:52%的患者出现新的垂体功能减退。

两项研究包括14例患者，报告了直线加速器（LINAC）放射外科治疗的结果。肿瘤控制率分别为60%和88%，新的垂体功能低下率为20%。

其他形式的辐射

早期研究(1977年,1977年)报道了28例接受重粒子(910 MeVα)治疗的患者的结果，带来对色素沉着过度的改善和ACTH下降；1976年的一项研究使用钇-90（Yttrium-90）和金-198（Gold-198）粒子植入垂体，也可以改善色素沉着过度和ACTH下降。

结论

对CTP-BADX/NS通常采用放射治疗。在早期，CRT被广泛使用，结果数据记录不充分。就在最近，使用GKS的SRS已得到应用，肿瘤生长控制率>90%。然而，GKS的结果数据和副作用率必须谨慎处理，因为大多数患者在GKS之前接受了CRT治疗，研究是回顾性的，重要数据经常缺失。另一个重要的警告是，最近在常规以及立体定向放射治疗方面的技术进步，限制了早期结果数据向现代放射治疗的可转移性。总之，尽管CTP-BADX/NS质量较低，但这些数据支持放射治疗可以安全地用于CTP-BADX/NS的概念。一般来说，小的肿瘤体积更适合SRS治疗，而大的肿瘤可能更适合分割常规放疗（CRT）。

推荐5.2:

对于手术无法安全接近或手术无法完全切除的肿瘤患者，我们推荐对CTP-BADX/NS进行放疗。一个跨学科的肿瘤委员会应该根据临床、放射影像学和病理特点来决定治疗的指征、治疗的选择和放疗技术。

CTP-BADX/NS药物治疗的结果

有限数目的研究报道了CTP-BADX/NS的药物治疗。早期的研究集中于血浆促肾上腺皮质激素（ACTH）水平作为结果指标，因为缺乏精确的成像技术(CT和MRI)无法随访CTP。

针对血浆促肾上腺皮质激素（ACTH）的药物治疗

一些研究调查了药物治疗对血浆促肾上腺皮质激素（ACTH）作为肿瘤生长的替代标志物（surrogate marker）的影响。MSH释放抑制因子(MIF)或罗格列酮（rosiglitazone）均未见影响。关于赛庚啶（cyproheptadine）、丙戊酸钠（sodium valproate）和多巴胺激动剂（dopamine agonists）(溴隐亭[bromocriptine]和卡麦角林[cabergoline])的疗效的报道是异质性的。而Krieger等人报道的效果在4 例CTP-BADX / NS患者中有3 例用赛庚啶24毫克/天口服3 - 5个月治疗,Cassar等人观察到3例患者接受每天24毫克口服赛庚啶6周和每天40毫克7周对ACTH水平没有影响。同样，9例患者单次服用5mg溴隐亭可导致1例ACTH降低，而根据Mercado-Asis，6例患者溴隐亭单次剂量2.5mg可导致血浆ACTH水平显著降低。少数个案报告显示使用卡麦角林可改善ACTH值并控制肿瘤生长，但缺乏更大规模的研究。丙戊酸钠每天1200mg，连续3天，导致3例CTP-BADX/NS患者ACTH水平降低。而6例患者每日丙戊酸钠600mg长期治疗持续1年，对ACTH水平无显著影响无明显疗效。总之，这些早期研究并没有提供证据证明所研究的任何药物具有一致的药理作用。

针对肿瘤生长的药物治疗

使用烷基化化疗药物替莫唑胺的疗效有限。1例侵袭性CTP-BADX/NS患者接受替莫唑胺200 mg/m²/天口服5天，28天为一个周期，4个周期治疗后，肿瘤缩小，头痛改善，ACTH水平降低。另一例为侵袭性促肾上腺皮质激素细胞肿瘤患者，接受替莫唑胺150mg/m²/天，每28天服用5天，共9个周期，临床、生化和放射影像学都有显著改善。停用替莫唑胺后，6个月缓解后观察到肿瘤进展。此外，有一个疾病稳定的病例和一份关于在接受替莫唑胺治疗的CTP-BADX/NS患者中，尽管缺乏MGMT表达，但缺少反应的报告。

研究了作用于2型生长抑素受体(SST2)的第一代生长抑素类似物:100μg奥曲肽皮下注射(s.c.)可降低Nelson综合征患者的ACTH水平和肿瘤大小；1例患者接受300μg/天的奥曲肽治疗，最长持续2年，导致ACTH水平降低和肿瘤缩小；在另一组接受相同治疗方案的患者中，视野缺损恢复正常。生长抑素类似物帕瑞肽（pasireotide）是第二代生长抑素受体多配体，主要作用于2型和5型受体(SST2, SST5)。帕瑞肽对促肾上腺皮质激素细胞肿瘤生长的影响存有争议。

最近发表的一项研究报道了帕瑞肽在库欣病（CD）患者中降低肿瘤体积的剂量和时间依存性(time dependent)。Daniel等人在一项非盲（open-labeled）多中心纵向试验中研究了帕瑞肽对CTP-BADX/NS的影响。7例经皮下治疗的患者晨间血浆促肾上腺皮质激素显著降低约50%。这一效果在5例接受长效帕瑞肽的患者中得到了维持。对试验剂量的急性反应可预测5例患者中4例的长期治疗结果。肿瘤体积无明显变化(1.4±0.9 vs 1.3± 1.0, p = 0.86)。4例患者在研究期间退出。6例患者发生高血糖症（Hyperglycemia）。除降低血浆ACTH水平外，帕瑞肽对CTP-BADX/NS患者的肿瘤生长无显著影响。基于他们对60 例促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的研究,Hayashi等人得出的结论是,存在USP8突变可能预测对帕瑞肽有有利的反应,而无突变（non-mutated）进袭性肿瘤,因为其MGMT的显著弱表达，可能对替莫唑胺反应更好。防止BADX术后促肾上腺皮质激素细胞肿瘤进展的药物治疗选项的临床有效性还有待在将来的研究中调查。

推荐6:

对CTP-BADX/NS，目前尚无确定的药物治疗方法。对于对其他治疗方案有耐药性的进袭性促肾上腺皮质激素细胞肿瘤，我们建议在个体化基础上使用替莫唑胺。