高密度脂蛋白胆固醇

高密度脂蛋白胆固醇

高密度脂蛋白胆固醇（High density liptein cholesterol，HDL-C）主要在肝脏合成，是一种抗动脉粥样硬化的脂蛋白，可将胆固醇从肝外组织转运到肝脏进行代谢，由胆汁排出体外 [1]  ，其血浆含量的高低与患心血管病的风险呈负相关 [1]  。
高密度脂蛋白可以从细胞膜上摄取胆固醇，经卵磷脂胆固醇酰基转移酶催化而成胆固醇酯，然后再将携带的胆固醇酯转移到极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白上。高密度脂蛋白中胆固醇含量比较固定，约含有人体胆固醇总量的20%～30%。

疾病关系

血浆高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平与冠心病的发生呈负相关，它主要通过促进胆固醇逆向转运（reverse cholesterol transport，RCT）、抗氧化、抗炎等机制来实现抗动脉粥样硬化。 [3] 

标准范围

流行病学及临床研究证明HDL-C与冠心病、动脉粥样硬化等疾病发生机率呈负相关。按我国《血脂异常防治建议（2015版）》提出的判断标准 [4]  ：
成年男性HDL-C多在1.16~1.42 mmol/L（45~55 mg/dl）女性较高，多在1.29~1.55 mmol/L（50~60 mg/dl）；正常人HDL-C约占总胆固醇的25%~30%。
HDL-C理想范围：>1.04 mmol/L（>40 mg/dL）
升高：≥1.55 mmol/L（60 mg/dL）
降低：<0.91 mmol/L（<35 mg/dL）
NCEP ATP Ⅲ提出的医学决定水平为：
<1.03 mmol/L（40 mg/dL）为降低，冠心病发生风险增高；≥1.55 mmol/L（60 mg/dL），冠心病发生风险降低。
ATPⅢ将HDL-C从原来的<35 mg/dL（0.9 mmol/L）提高到<40 mg/dL（1.03 mmol/L）是为了让更多的人得到预防性治疗（男性将从原来的15%提高到约40%，女性从原来的5%提高到15%的人群被划归高危人群）。 [4] 

临床意义

高密度脂蛋白胆固醇增高最主要的临床价值是能够将动脉粥样硬化斑块的泡沫细胞转移至肝脏排出体外，可见于原发性高HDL血症，并发现此群家族中长寿者多。接受雌激素、胰岛素或某些药物（如烟酸、维生素E、肝素等）治疗者，亦可增高 [5]  。
高密度脂蛋白胆固醇降低常见于脑血管病冠心病、高甘油三酯血症、肝功能损害如急慢性肝炎、肝硬化、肝癌、糖尿病、吸烟、缺少运动等，其减低可作为冠心病的危险指标 [5]  。

含量升高

  1. 生理性升高：运动（如运动员一般HDL-C较高）、饮酒、妇女服用避孕药、一些降胆固醇药物（如诺衡）等 [6]  。

  2. 病理性升高：慢性肝病、慢性中毒性疾病、遗传性高HDL血症 [6]  。

含量降低

  1. 生理性降低：少运动的人，应激反应后 [6]  。

  2. 病理性降低冠心病、高甘油三酯血症患者、肝硬化、糖尿病、慢性肾功能不全、营养不良 [6]  。

影响因素

  1. 严重营养不良者，伴随血浆胆固醇明显降低，HDL-C也会降低，肥胖的者HDL-C也多偏低 [7]  ；

  2. 糖尿病、肝炎和肝硬化等疾病状态可伴有低HDL-C [7]  ；

  3. 高三酰甘油血症患者往往伴有低HDL-C [7]  ；

  4. HDL-C降低还见于急性感染、糖尿病、慢性肾功能衰竭、肾病综合征等 [7]  ；

  5. 少至中量饮酒和体力活动会导致HDL-C升高，吸烟则会导致HL-C下降 [7]  ；

  6. 注射雌激素胰岛素、服用避孕药、烟酸、胰岛素、肝素、维生素e等药物也会导致HDL-C升高，这种情况下只需要适当休息，停止服用或是减量服用药物即可恢复正常 [7]  ；

  7. HDL-C含量过高（如超过2.6 mmo/L），属于病理状态，常被定义为高HDL-C血症，可分为原发性和继发性两类：原发性高HDLC血症的病因可能有胆固醇酯转运蛋白（CETP）缺损、肝脂酶（HL）活性降低或其他不明原因；继发性高HDL-C血症病因可能有运动失调、饮酒过量、慢性中毒性疾病、长时间的需氧代谢、原发性胆汁性肝硬化、治疗高脂血症的药物引起及其他不明原因。总之，胆固醇酯转运蛋白及肝脂酶活性降低是引起高HDL-C血症的主要原因 [7]  。

保护作用

介导胆固醇逆向转运

HDL可将胆固醇从周围组织（包括动脉粥样斑块）转运到肝脏进行再循环或以胆酸的形式排泄，这一过程称为胆固醇逆向转运。HDL通过介导胆固醇的逆向转运，一方面清除了动脉管壁胆固醇，抑制新生斑块生长；另一方面在降低胆固醇的同时，增加斑块的稳定性，抑制斑块破裂，降低心血管事件的危险性 [8]  。

抗氧化作用

LDL-C在动脉粥样硬化形成的始动环节起着重要的作用，而HDL则能延缓这一过程。目前认为，天然LDL-C并不具有很强的致动脉粥样硬化的作用，当其形成氧化的LDL-C时，才会造成动脉粥样硬化的发生发展。HDL颗粒含有多种抗氧化酶，研究最多的是卵磷脂胆固醇酰基转移酶、谷胱甘肽硒过氧化酶、血小板激活因子-乙酰水解酶（PAF-AH）及屏氧酶（PON）等，它们通过不同的化学反应抑制LDL的氧化修饰，破坏LDL氧化修饰过程中相应的酶或酶的活性及其产生的氧化磷酸酯、降低LDL脂质过氧化物水平及直接破坏LDL的结构，减少氧化修饰的LDL的形成及其对血管内皮细胞的损伤，同时还能抗HDL氧化，保护HDL的结构和功能，最终达到其抗氧化作用 [8]  。

促纤溶作用

内皮细胞可以释放组织型纤溶酶原激活物（tissue plasminogen activator，t-PA）和纤溶酶原激活物抑制剂1（tissue plasminogen activator inhibitor-1，tPAI-1），从而控制纤溶酶，以调节纤溶过程。Ren等在培养内皮细胞时，发现LDL和糖化LDL可以减少t-PA的生成而增加tPAI-1的生成，但HDL能消除这种作用，并使内皮细胞恢复正常的t-PA和tPAI-1的释放。血浆中tPAI-1水平还与HDL-C/TC比值呈负相关，更进一步说明了HDL能通过减少tPAI-1而起到促纤溶的作用 [8]  。

抗血栓作用

HDL的抗血栓作用主要通过其调节内皮源性的血管舒张因子一氧化氮（NO）、前列环素I2（PGI2）、血栓素A2（TXA2）、血小板活化因子（PAF）、vonWillebrand因子（vWF）以及蛋白C和蛋白S来实现的。NO的主要作用是通过激活平滑肌细胞中的鸟苷酸环化酶系统导致血管平滑肌舒张，同时NO还可以抑制血小板聚集和白细胞黏附于内皮。LDL等导致动脉粥样硬化的脂质削弱了内皮细胞中NO的合成，而HDL能恢复这种NO的合成，间接地抑制了血小板的聚集，从而起到抗血栓形成的作用。与NO一样，PGI2也能够抑制血小板聚集，PGI2还能增加内皮细胞中NO的合成，而反过来NO也能增加PGI2舒张平滑肌的活性。HDL能促进内皮细胞合成PGI2，并通过载脂蛋白A-I（apoA-I）来延长PGI2在血液中的半衰期，增强其抗血小板聚集的作用，从而在防止冠状动脉内的血栓形成中起着重要作用 [8]  。

干预策略

改变生活方式

美国国家胆固醇教育计划强调对于血脂水平超出目标值的任何人均应采取改变生活方式的措施。生活方式的改变有助于升高HDL-C，如吸烟者戒烟可使HDL-C升高20%；适度饮酒可显著增高HDL-C，减少罹患冠心病危险，但何谓适度饮酒尚无一致标准。肥胖与超重者应增加运动和控制饮食，体重每减轻3 kg，HDL-C可升高0.025 mmol/L，运动和减轻体重对于改善胰岛素抵抗及升高HDL-C简便有效 [8]  。

药物治疗

现有的调脂药物都有升高HDL-C的作用，但同时能降低非HDL-C（包括LDL-C和极低密度脂蛋白胆固醇）和TG，目前尚无单独升高HDL-C的药物 [8]  。
目前常用的调脂药有：
（1）烟酸类
烟酸类药物被认为能明显提高HDL-C水平，同时显著减少血浆TG、脂蛋白等致动脉硬化的血脂和脂蛋白，促进小而密的LDL向大而疏的LDL颗粒转变，是迄今为止治疗低水平HDL-C最久、经济而有效的药物 [8]  。
（2）他汀类
他汀类药物是羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，通过刺激apoA-I表达和轻度抑制胆固醇酯转移蛋白（CETP）而升高HDL-C大约6%～14% [8]  。
（3）贝特类
贝特类药物通过刺激肝脏apoA-I的表达和脂蛋白脂酶活性而刺激HDL-C生物合成增加约6%～20% [8]  。
（4）胆固醇酯转运蛋白抑制剂
torcetrapib是一种有效的胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂，它通过抑制CETP来提高HDL-C水平。此外，torcetrapib显著改变了胆固醇在HDL和LDL亚群间的分布，增加每个组群的HDL和LDL平均颗粒大小 [8]  。

生物疗法

生物疗法是利用蛋白质、DNA、抗体或其它从活组织中提取或合成的物质获得疗效的方法。分子生物学技术的发展已使重组蛋白作为药物以非肠道应用成为可能。
体内试验中较先进的是由apoA-I Milano和磷脂复合物组成的载脂蛋白，给动物模型和人类输注这些载脂蛋白，结果证明减少了动脉粥样硬化的发生。通过自身免疫方式产生针对胆固醇酯转运蛋白的中和抗体也正在临床试验，以降低LDL-C和增加HDL-C为目的的基因疗法已初步建立起来。
因此，仅以升高HDL-C水平并非是开发HDL-C治疗新措施的最佳目标。一些新的治疗措施是以进一步增强HDL对胆固醇逆向转运作用为目标，直接的apoA-I治疗和ABCA1，ABCG1基因表达调节研究正是这种新观念的重要体现 [8]  。
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