挑战25年来的共识！阿尔兹海默症疫苗即将开展III期临床，这家公司剑指tau蛋白阿喀琉斯之踵
几十年来，阿尔兹海默症（AD）的研究集中在越来越有争议的β-淀粉样蛋白假说上。斯洛伐克的一组科学家从一开始就逆水行舟，寻求一种新的治疗方法。
阿尔兹海默症的研究最近为强烈的失望所困扰。25年来，大多数科学家奉行β-淀粉样蛋白假说，即疾病背后的关键驱动因素是大脑中β淀粉样蛋白斑块的积累。生物制药行业花费了数十亿美元来开发旨在去除这些斑块的疗法，期望这足以治疗该疾病。尽管早期的结果很有希望，但渤健、默克、礼来、辉瑞和罗氏等行业巨头的淀粉样蛋白靶向药物后期试验都是令人沮丧的失败。
与此同时，一些研究人员将目光投向了另一个目标——tau蛋白。正常情况下，tau蛋白在大脑中起着多种重要作用，包括稳定神经元的微管。然而，在AD患者的大脑中，tau蛋白聚集并形成“神经纤维缠结”，这被认为是该病的一个重要标志。
总部位于斯洛伐克的生物技术公司Axon Neuroscience（以下简称Axon）专注于tau蛋白的研究。该公司的创始人Michal Novak教授从20世纪80年代就开始研究这种分子。
图片来源：Axon Neuroscience官网
Axon首席科学官Norbert Zillka说：“Novak在英国剑桥的MRC分子生物学实验室参与了tau蛋白对AD发展影响的最初研究。他提出AD患者大脑中的tau蛋白病理形态存在结构上的差异，而这未在健康的大脑中发现。然而当时没有人相信他，因为没有关于这些蛋白质结构的可用信息。”
事实上，早在1991年就有研究指出，tau蛋白聚集体是AD认知能力下降的主要驱动力。据Zilka所述，越来越多的数据表明，淀粉样β聚集物可能是影响认知能力下降速度的一个因素，但不是起因。不过，普遍的共识仍坚持β淀粉样蛋白假说。他解释说：“15年或20年前，在最有声望的科学期刊上发表一些关于tau蛋白的有趣数据是艰难的，因为他们普遍倾向于基于β淀粉样蛋白的研究。对于许多真正的大公司来说，在β淀粉样蛋白假说上下了那么多赌注，他们不得不继续走下去。”
Axon的首要目标是证明tau蛋白是否真的在AD大脑中发生了结构修饰，因此他们对健康受试者和AD患者大脑中的tau蛋白进行了非常广泛的蛋白质组学分析。研究人员发现这两个实验组中的tau蛋白有显著差异。在患有AD的个体中，tau蛋白失去了其天然的弹性结构，呈现出一种更坚固的结构，使其形成聚合体，从而导致在患者大脑中观察到的神经纤维缠结。
找出tau蛋白的阿喀琉斯之踵
“我们认为最重要的靶点并不是tau蛋白本身，而是蛋白质的一个小区域。这个区域是tau蛋白相互作用形成聚集体的地方。”Zilka说道。
Axon的研究小组开发了一种抗体靶向这个区域以阻断tau蛋白之间的相互作用。基于这一发现，该公司开始开发一种疫苗，旨在训练免疫系统攻击tau蛋白的特定区域。候选疫苗被设计为每月皮下注射一次，持续6个月，随后每3个月注射一次，以使抗体水平在较长时间内保持较高水平。
2013年，Axon开始对30例轻度至中度AD患者进行首次临床试验。结果表明，这种疫苗是安全的，患者对其耐受性良好。此外，试验还显示受试者对tau蛋白有非常高的免疫反应。
为什么疫苗产生的抗体能够攻击有害的tau蛋白聚集体而不影响其健康形态呢？原来，tau蛋白的病理形态暴露了其导致聚集的特定区域，但在健康形态中，蛋白质的这个小区域是隐藏起来的。
去年，Axon又完成了一项针对8个欧洲国家轻度AD患者的II期试验。他们在196例患者身上测试了疫苗，尽管这些患者的年龄基本上都在55岁以上，他们还是观察到了非常高的抗体应答。
“从其他疫苗接种研究中得知，在老年人身上诱导强有力的抗体应答是一个挑战。令人兴奋的是，我们在85岁的患者中也观察到了非常高的免疫应答。除此之外，我们确定了疫苗对几种AD生物标志物和临床结果测量的影响，因此我们有非常有力的证据表明该疫苗能够减缓神经退化。”Zilka说道。
Axon现在正准备开始III期临床试验，如果成功的话，疫苗将有望上市。
靶向tau蛋白变“热门”
近年来，tau蛋白已成为人们关注的焦点，部分原因是美国梅奥医学中心于2015年发表的一项对3600多个大脑进行的大规模尸检研究报告。研究发现，病理形式的tau蛋白（而非β淀粉样蛋白）是AD的关键驱动因素。
随着β淀粉样蛋白假说越来越受到挑战，AD领域的许多参与者开始转向以tau蛋白为靶点。他们的主要方法是开发抗tau蛋白的单克隆抗体。Zillka说：“在过去6年左右的时间里，许多大型制药公司已经开始研究tau蛋白。我估计现在临床试验中总共约有10种不同的抗tau蛋白抗体。”
25年后的今天，Axon的形势发生了变化。Zillka相信该公司的疫苗与抗体药物相比，将具有关键的优势，包括生产成本更低和更易给药等。
不过，由于过往的研发中出现了如此多的毁灭性和引人注目的失败，现在让业界相信任何会奏效的新方法（无论多么有希望）都比以往困难。Zillka 表示：“现在出现了更多的质疑，特别是当我们谈论临床试验时。大型制药公司有点谨慎，他们要求的数据越来越多。因此，与10年或15年前进行的临床试验相比，现在我们需要更多的证据来说服别人相信我们走在正确的轨道上。”
当然，淀粉样蛋白和tau蛋白并不是唯一的假说。大脑的神秘本质意味着许多与神经退行性变有关的因素仍然不甚清楚。还有许多其他因素（如神经感染、神经炎症、氧化应激等）被认为是导致这种疾病的潜在原因。不过Zillka提到：“在今年的主要AD会议上，至少50%的讲座与tau蛋白有关。 tau蛋白假说目前正处于AD研究的前沿。”
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