Science重大突破：癌症疫苗点燃CAR-T疗法，一半以上小鼠肿瘤被完全清除

CAR-T疗法是指从患者体内分离出T细胞，然后在体外对T细胞进行改造，使其表达能够识别癌细胞的嵌合抗原受体（CAR），接着再将这类CAR-T细胞进行扩增，最后回输到患者体内，发挥消灭癌细胞的作用。

目前，CAR-T疗法在治疗血液学肿瘤方面取得了令人瞩目的成绩，FDA已批准两款产品（Kymriah和Yescarta）上市，用于治疗急性淋巴细胞白血病和特定类型的非霍奇金淋巴瘤。不过，尽管科学家们投入了大量的精力，但这类疗法仍不能很好地治疗肺肿瘤或乳腺肿瘤等实体瘤。

图片来源：Science

7月12日，发表在Science杂志上的一项研究中[1]，来自MIT的研究团队在这一研究方向上取得了突破进展。Leyuan Ma等设计出了一种给CAR-T疗法“充电”的方法——利用一种疫苗，显著增加抗肿瘤T细胞的数量，并使这些细胞能够有力地侵入实体瘤。在该疫苗地帮助下，CAR-T疗法可用于对抗几乎任何类型的癌症。

小鼠研究显示，CAR-T疗法联合“强化疫苗”可完全清除60%动物体内的实体肿瘤，而单独使用CAR-T疗法几乎没有任何抗癌效果。

“通过添加疫苗，原本对生存没有影响的CAR-T细胞可以变得更强，使一半以上的小鼠完全缓解。”领导该研究的Darrell Irvine教授解释道。

CAR-T疗法之所以对治疗实体瘤效果不佳，科学家们认为，这是因为肿瘤通常会产生一种免疫抑制环境，在T细胞到达目标位置前就使其失去攻击力。在该研究中，MIT的研究小组决定借助疫苗来解决这一问题。这种疫苗可进入淋巴结（免疫系统的“大本营”，免疫细胞被激活来保护机体的地方），并刺激那里的CAR-T细胞。

Irvine教授等假设，如果他们能在淋巴结通过CAR受体刺激CAR-T细胞，这些T细胞就会接收到正确的启动信号，让它们更有功能，从而避免被免疫抑制环境“关闭”，最终在进入肿瘤时仍能正常工作。

促进CAR-T疗法的疫苗的设计（图片来源：Science）

为了开发这种疫苗，MIT的团队使用了他们在几年前发明的一种方法。他们发现，通过将疫苗与一种叫做脂尾（lipid tail）的脂肪分子连接，疫苗能够更有效地进入淋巴结。脂尾通过结合在血液中发现的白蛋白（这种蛋白可通过血液到达身体各处）使疫苗“搭便车”，直接进入淋巴结。

除了这个脂质尾巴，该疫苗还包含一个刺激CAR-T细胞的抗原，一旦CAR-T细胞到达淋巴结，抗原就会刺激它们。这种抗原可以是CAR-T细胞靶向的同一个肿瘤抗原，也可以是研究人员选择的任意抗原。如果是后一种情况，CAR-T细胞需要被设计成能够同时被肿瘤抗原和某个任意抗原激活。

强化疫苗可在淋巴结聚集，并在体内启动CAR-T细胞（图片来源：Science）

在小鼠实验中，研究显示，这两种疫苗都能显著增强CAR-T细胞的反应。当小鼠仅被注射约5万个CAR-T细胞时（不提供疫苗），在其血液中几乎检测不到CAR-T细胞。相比之下，如果在注射CAR-T细胞后的第一天再给小鼠注射强化疫苗，且在一周后，再注射一次疫苗，那么，CAR-T细胞会不断扩增，直到治疗2周后它们占小鼠总T细胞群的65%。

CAR-T细胞数量的巨增导致许多小鼠的胶质母细胞瘤、乳腺肿瘤和黑色素瘤完全消失。没有疫苗帮助的CAR-T细胞对肿瘤没有效果，而CAR-T细胞+疫苗联合疗法在60%的小鼠中消除了肿瘤。

CAR-T细胞+疫苗联合疗法对抗实体瘤的效果（图片来源：Science）

此外，研究显示，CAR-T细胞+疫苗联合疗法还有望防止肿瘤复发。在最初的治疗后75天左右，研究人员又向小鼠注射了与最初形成肿瘤所使用的相同肿瘤细胞，但第二次注射的这些肿瘤细胞被免疫系统清除了。大约50天后，研究人员又向小鼠注射了略有不同的肿瘤细胞，这些细胞并不表达最初的CAR-T细胞所靶向的抗原，但小鼠依然能够消灭这些肿瘤细胞。这表明，一旦CAR-T细胞开始破坏肿瘤，免疫系统就能够检测到更多的肿瘤抗原，并产生靶向这些抗原的“记忆”T细胞群。

Irvine教授表示，这些发现令人兴奋。“体内拥有靶向多种不同肿瘤抗原的T细胞是抗癌成功的关键。如果用于治疗的CAR-T细胞只能识别一个抗原，那么，肿瘤只需要突变一个抗原就能逃避免疫攻击。而如果我们的疫苗+CAR-T联合疗法能够诱导靶向其它多种抗原的新T细胞启动，那么，肿瘤的这种免疫逃逸就会变得困难很多。”他说。

虽然大部分研究是在小鼠身上进行的，但科学家们表示，由于表达CAR抗原的人类细胞也能刺激了人类CAR-T细胞，因此，同样的方法也可能适用于人类患者。

目前，该技术已被授权给一家名为Elicio Therapeutics的公司。Irvine教授表示，他希望，在未来一到两年内，无论如何，这种方法都能在患上身上进行测试。

小结

领域：CAR-T疗法

杂志：Science

亮点：来自MIT的研究团队获得了CAR-T治疗实体瘤的一项重要突破。通过将CAR-T疗法与一种强化疫苗联合，显著增加抗肿瘤T细胞的数量，并使这些细胞能够有力地侵入实体瘤。研究中，这种联合策略使得60%的小鼠实体肿瘤被完全清除。

相关论文：

[1] Leyuan Ma et al. Enhanced CAR–T cell activity against solid tumors by vaccine boosting through the chimeric receptor.Science（2019）.

参考资料：

1# New vaccine strategy boosts T-celltherapy