红细胞不仅能将氧气从肺部输送到各个器官，而且还可以捕获自身表面的病原体，中和后将其呈递给脾脏和肝脏的免疫细胞，从而帮助人体抵抗感染。哈佛大学的一组研究人员利用红细胞的这种先天能力构建了一种平台技术，称为Erythrocyte-Driven Immune Targeting（EDIT），这一技术能将抗原递送到脾脏中的抗原呈递细胞，从而产生免疫应答。这种方法不仅能成功减缓小鼠癌性肿瘤的生长，还可以被用作多种疫苗的生物相容性佐剂。相关研究结果于7月14日发表在PNAS上。“脾脏是为数不多的红细胞和白细胞发生自然相互作用的器官之一。红细胞已被发现能将附着的病原体转移到免疫细胞中，在这一发现的基础上，这项研究打开了一扇大门，未来会出现一系列利用人体细胞进行疾病治疗和预防的突破进展。”论文的通讯作者Samir Mitragotri博士说。将红细胞用作药物递送工具并不是一个新想法，但是绝大多数现有技术的靶器官都是肺部，因为肺部密集的毛细血管网络能使药物在红细胞通过狭窄的血管时从其中释出。Mitragotri博士研究团队首先需要弄清楚如何使抗原牢牢粘附在红细胞上，足以抵抗血管的剪切应力并到达脾脏。研究人员用卵清蛋白（一种能引起轻度免疫应答的抗原蛋白）包被聚苯乙烯纳米颗粒，然后将这些包被后的颗粒与小鼠红细胞共同孵育，最高能达到每个红细胞上吸附300个纳米颗粒，在红细胞暴露于肺部毛细血管中的剪切应力时，纳米颗粒的保留率约为80％，而且细胞膜上的脂质分子磷脂酰丝氨酸（phosphatidyl serine, PS）呈中度表达。“红细胞上高水平的磷脂酰丝氨酸其实是一个'eat me’信号，这会导致压力下或受到损伤的红细胞被脾脏消化。我们希望更低含量的磷脂酰丝氨酸能暂时向脾脏抗原呈递细胞发出‘check me out’的信号，然后抗原呈递细胞将摄取红细胞上的被抗原包被的纳米颗粒，而红细胞本身则不会被破坏。”第一作者Anvay Ukidve说。为了验证这一假设，研究小组将包被有纳米颗粒的红细胞注入小鼠体内，追踪纳米颗粒在体内的积累情况。在注射20分钟后发现小鼠血液中超过99％的纳米颗粒已被清除，且脾脏中的纳米颗粒要多于肺部（下图）。此外，脾脏中纳米颗粒的积聚持续长达24个小时，且血液循环中的这种EDIT红细胞的数量保持不变。这表明红细胞已成功地将纳米颗粒递送至脾脏且自身没有被破坏。随后研究人员对纳米粒子表面的抗原是否诱导了免疫应答进行了评估。小鼠每周注射一次EDIT红细胞，持续三周。在分析小鼠的脾细胞后，研究人员发现处理组小鼠显示卵清蛋白抗原的T细胞分别是注射游离纳米颗粒或未处理的小鼠的8倍和2.2倍多，而且EDIT注射处理后，小鼠的血液中还产生了更多的靶向卵清蛋白的抗体（下图）。为了研究EDIT诱导的免疫应答是否具有预防或治疗疾病的潜力，研究小组对小鼠重复进行3周的EDIT预注射，然后再接种表面表达卵清蛋白的淋巴瘤细胞。结果显示接受EDIT的小鼠的肿瘤生长约比对照组和游离纳米颗粒组慢三倍，并且存活的癌细胞数量更少。这一结果显著增加了小鼠死亡之前可用于治疗肿瘤的窗口期（下图）。
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论文主要作者Zongmin Zhao认为，EDIT从本质上来说是一种无佐剂的疫苗平台。之所以现今疫苗开发耗时较长，部分原因是每种新疫苗中随抗原一起递送的外来佐剂必须经过全面的临床安全性试验。而红细胞已经安全地输给患者几个世纪了，红细胞的这种能增强免疫应答的能力可以使其成为外来佐剂的安全替代品，从而提高疫苗的效力和生产速度。研究团队正持续进行深入探究，以准确理解脾脏的抗原呈递细胞如何产生靶向EDIT所递送抗原的免疫应答，并计划用卵清蛋白以外的其它抗原来对EDIT进行测试，来探索这一技术的最佳临床环境。“人体是一座储藏医疗问题优质解决方案的宝库，虽然我们在理解这些机制方面已经走了很长一段路，但仍处于利用其来改善人类寿命和生活质量的早期阶段。这项研究向这一目标迈出了振奋人心的一步，还可能会极大地改变患者免疫应答的调控方式。” Wyss研究所的创始人Donald Ingber博士说。
1# Anvay Ukidve el al., Erythrocyte-driven immunization via biomimicry of their natural antigen-presenting function（来源：PNAS）
2# Better vaccines are in our blood（来源：哈佛大学官网）
