近日，江苏师范大学石枫教授课题组在Angew. Chem. Int. Ed.发表论文，通过6-氟异丙醇（HFIP）和手性磷酸（CPA）的协同催化，实现硝酮与2-吲哚醇的区域和对映选择性（3+3）环加成反应，从而以高收率、高对映和非对映选择性合成吲哚稠合六元杂环化合物。值得注意的是，该方法不仅实现了硝酮的首次有机催化不对称（3+3）环加成反应，而且还实现2-吲哚醇的首次C3-亲核不对称（3+3）环加成反应。此外，通过理论计算（湖南科技大学焦银春老师负责）进一步阐明助催化剂HFIP能够协助CPA稳定关键过渡态并创建手性环境，从而实现对反应性和对映选择性的控制。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202011267），硕士生李天真为第一作者，江苏师范大学的石枫、张宇辰以及湖南科技大学焦银春为通讯作者。（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）硝酮作为有机合成中重要的中间体，可作为催化不对称（3+n）环加成反应中的三原子结构单元，从而合成对映体富集的杂环化合物（Scheme 1）。同时，硝酮也是合适的1,3-偶极子，可通过催化不对称（3+2）环加成反应构建光学纯的五元异恶唑烷骨架（Scheme 1a）。值得注意的是，大多数不对称（3+2）环加成反应是由金属/手性配体（L*）催化，少数转化是由手性有机催化剂实现。除了（3+2）环加成以外，研究人员也开发了催化不对称（3+3）和（3+4）环加成反应，但此类转化均需通过金属催化剂实现（Scheme 1b-1c）。然而，对于硝酮的有机催化不对称（3+3）环加成反应，仍未被探索（Scheme 1d）。为了实现此类转化，需克服以下难题：首先，硝酮难以被有机催化剂活化，手性有机催化剂活化硝酮的例子很少；其次，需寻找易被手性有机催化剂活化，并与硝酮进行不对称的（3+3）环加成反应的三原子合成子；最后，需寻找一种可控制（3+3）环加成反应的反应性和对映选择性的有效手性有机催化剂。（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）近年来，2-吲哚醇由于具有C3亲电性的性质，已被广泛用于催化不对称C3-亲电取代和环加成反应（Scheme 2a）。然而，对于2-吲哚醇的C3-亲核性几乎没有报道（Scheme 2b）。迄今为止，仅有石枫课题组的一篇文献（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 8703）报道了由手性Brønsted酸（B*-H）催化2-吲哚醇的不对称C3-亲核（4+3）环加成。然而，对于2-吲哚醇的其他催化不对称C3-亲核反应仍未知（Scheme 2c）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
为了实现硝酮的不对称（3+3）环加成反应，作者设计了一种手性磷酸催化剂（Scheme 3a）。由于CPA可通过氢键相互作用同时活化2-吲哚醇1和硝酮2，导致2-吲哚醇的C3位变成亲核性，并进攻硝酮的亚胺基，从而实现不对称的C3-亲核（3+3）环加成反应，获得手性产物3。但是，由于存在不同的区域选择性，也可能导致另一种反应（Scheme 3b）。即在CPA的存在下，2-吲哚醇通过脱水形成离域的碳阳离子。原则上，硝酮的氧阴离子可以进攻吲哚环的C3位，从而实现不对称（3+3）环加成反应，获得另一种产物3'。因此，控制反应性、区域选择性和对映选择性是实现硝酮与2-吲哚醇进行（3+3）环加成反应的关键因素。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者以2-吲哚醇1a与硝酮2a作为模型底物，对手性磷酸催化剂进行了大量的筛选。筛选结果表明，(R)-5a为最佳手性磷酸催化剂，同时HFIP是CPA的良好助催化剂；加入硫酸钠以及降低底物的浓度，均可提高对映选择性。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在获得上述最佳反应条件后，作者首先对硝酮底物2进行了扩展（Table 2）。带有不同R取代基的底物，不受电子效应和定位效应的影响，可获得相应的产物3aa-3ak。同样，具有萘、呋喃基、乙基取代的底物，也与体系兼容，获得产物3al-3an。此外，当以2o为底物时，仅以较低收率获得3ao。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
紧接着，作者对2-吲哚醇底物1进行了扩展（Table 3）。2-吲哚醇中的Ar基团不受电子效应和定位效应影响，均可获得相应的产物3aa-3ga。同时，吲哚环上R基团也不受影响，均可获得相应的产物3ha-3na。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
随后，作者进一步将该反应的底物范围扩展到其它的2-吲哚醇1o-1r和醚1a'底物（Scheme 4）。在标准条件B下，带有两个不同芳基的吲哚基醇1o和1p可以成功地进行（3+3）环加成反应，从而获得产物3oa和3pa（Scheme 4a-4b）。然而，当使用1q和1r作为底物时，由于这些吲哚醇易于分解成复杂的混合物，因此几乎不能得到产物。但通过增加吲哚醇1q和1r和HFIP的量，可使反应平稳地进行，获得目标产物3qa和3rb（Scheme 4c-4d）。此外，醚1a’也是合适的底物（Scheme 4e）。
图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
此外，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 5）。首先，1k与2a的毫摩尔规模反应可以成功进行，得到产物3ka（Scheme 5a）。同时，产物3aa可转化为手性膦7（Scheme 5b），3aa经开环反应获得化合物8（Scheme 5c）；3ka与苯硼酸进行Suzuki偶联反应可生成化合物9（Scheme 5d），对映选择性均不受影响。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
为了进一步了解HFIP作为助催化剂的作用，作者进行了一些对照实验（Table 4）。反应结果表明，氟化醇（尤其是HFIP）具有优越性，可能是由于醇中的氟原子所致。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
为了深入了解反应历程，作者利用HRMS对1a与2a的反应过程进行了监控。反应2 h后，作者检测到可能是中间体A与(R)-5a的配合物引起的弱信号峰；另外，也检测到强信号峰，可能是由于碳正离子B与(R)-5a阴离子的复合所致（Scheme 6a）。因此，HRMS研究表明（3+3）环加成反应是逐步进行，涉及将2-吲哚醇1a进行C3亲核加成至2a并随后进行分子内环化。此外，N-Me保护的1s未参与反应（Scheme 6b），说明吲哚环的NH基团与催化剂形成氢键。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
为了进一步阐明此现象和反应的历程，该课题组与湖南科技大学焦银春老师合作，计算了反应的机理和HFIP作为助催化剂的作用，从而提出了合理的解释。总结：江苏师范大学石枫教授课题组报道了通过HFIP和CPA的协同有机催化实现2-吲哚醇与硝酮的区域和对映选择性（3+3）环加成反应。该方法不仅实现了硝酮的首次有机催化不对称（3+3）环加成反应，还实现了2-吲哚醇的首次C3-亲核不对称（3+3）环加成反应。此外，理论计算阐明了助催化剂HFIP能够协助CPA稳定关键过渡态并创建手性环境，从而实现对反应性和对映选择性的控制。
