抗癌、抗感染——来自肠道的重拳

能够提高免疫防御的细菌

(a)研究人员发现了11种菌株，它们在有些人的肠道中天然存在，无菌小鼠在吃下这些菌株后，免疫反应得到增强。(b)小鼠吃下这些细菌后，细菌表面的蛋白片段，即抗原，被一种免疫细胞——树突状细胞递呈给另一种免疫细胞——T细胞，这样的相互作用能够增强T细胞应答。在用11种菌株治疗后，肠道聚集了一类T细胞，它们的表面有CD8蛋白，还能分泌免疫刺激蛋白IFN-γ。(c)随着时间推移，这类T细胞不仅在肠道，在其他部位也开始增多。然而其他部位的这类T细胞并不是从肠道迁移过去的，它们是怎么出现的仍然是个谜。对小鼠的研究表明：这些T细胞能够抗感染、增强抗癌免疫治疗的疗效。

我们体内生活着数以百万亿计的细菌，它们不仅肩负维持我们健康的重任，还在肥胖、癌症等一系列病理状态中扮演重要角色。肠道中居住的微生物家庭尤为庞大，其中既有细菌、真菌，也有古细菌，其最大的作用可能要数协助免疫系统发展了。日本庆应义塾大学医学部的Takeshi Tanoue联合其他多所院校的研究人员近期在一些健康人的肠道中发现了11种拥有“保护”作用的细菌，它们能促进免疫应答，起到抗炎、抗癌的作用。

在我们体内，有一类特别强大的免疫细胞——细胞毒性CD8+T细胞，它们能够识别、杀死感染细胞和癌细胞。CD8+T细胞通过自身的T细胞受体（T -cell receptors，TCRs）结合靶细胞上作为抗原的肽链，以此来识别靶细胞。其中一种亚型CD8+ IFN-γ+ T细胞，能够产生强效免疫刺激蛋白——干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）。Takeshi Tanoue及其同事利用小鼠找到了能驱使CD8+ IFN-γ+ T细胞产生的细菌。他们发现：只有在正常实验室环境中生活的小鼠，结肠内才有这类T细胞，而无菌环境下长大的小鼠则没有这种细胞。

为了找到可能对CD8+IFN-γ+ T细胞有促进作用的细菌，Takeshi Tanoue及其同事把从健康人粪便样本中得来的菌群移植给了长于无菌环境下的小鼠。随后分析小鼠体内长出的细菌亚群，从中找到了由11种菌株组成的混合物，能够令CD8+ IFN-γ+T细胞在小鼠结肠处积聚。这些细胞之所以聚集于此，可能有几种原因：①结肠内原本就有的T细胞增殖、分化；②身体其他部位细胞募集到结肠；③以上两种原因都有。这些CD8+IFN-γ+T细胞特异性地识别11种菌株混合物中的细菌抗原。树突状细胞负责将这些细菌抗原递呈给T细胞。树突状细胞和T细胞之间的这种相互作用，为随后的T细胞应答做好了准备。

CD8+IFN-γ+T细胞的增加在抗感染方面有积极的作用，Takeshi Tanoue及其同事用一种致病菌——李斯特菌证实了这一点。接种了11种菌株的小鼠抗李斯特菌感染的能力更强，明显优于没接种的对照组小鼠。而且，如果将李斯特菌直接注入小鼠腹腔的话，接种了11种菌株的小鼠，其肝和脾都没有被李斯特菌感染，表明这些菌株所带来的保护作用不止局限于肠道，其他部位也可以被诱导出免疫应答。

Takeshi Tanoue及其同事还研究了CD8+IFN-γ+T细胞在抗癌应答中的作用。当前，癌症免疫治疗的趋势是靶向免疫抑制蛋白，如PD-1，这类疗法被称作免疫检查点抑制剂，通过释放CD8+T细胞被抑制的“天性”来提高免疫应答水平，靶向杀死癌细胞。这种疗法极具吸引力，因为在一些病例中，病人对其他治疗都没有反应，免疫疗法却能让肿瘤持续缩小。然而，大多数癌症对检查点抑制治疗都没有反应。微生物能够改善免疫应答，或许能够提振免疫疗法的效果。Takeshi Tanoue及其同事对此给出了明确的证据——他们把癌细胞移植到小鼠皮下，建立了2种肿瘤模型，他们发现：应用11种菌株能够提高检查点抑制剂治疗这2种肿瘤的效果。正如在李斯特菌实验中所观察到的那样，应用这11种菌株后，不仅肠道，病变部位的CD8+IFN-γ+T细胞也增加。研究人员发现：这些T细胞对肿瘤抗原有特异性，而不是对细菌混合物中的抗原有特异性。那么，肠道微生物的改变是如何影响外周T细胞的呢？令人吃惊的是，移植肿瘤中的T细胞并非来自于相邻组织器官中T细胞或者树突细胞的迁移，而是起源于相距甚远的结肠！研究人员发现：这11种菌株并没有离开肠道迁移到其他部位；相反，是这些细菌分泌的代谢物进入了宿主的血循环，刺激身体其他部位的T细胞增殖。

尽管粪便移植疗法对多种人类疾病都有效，但这种以微生物群为基础的疗法要想在临床上获得广泛应用，可能首先要确定采用哪些菌株。用明确的菌株来治疗能够提高疗效的稳健性、减少粪便移植中不明细菌成分带来的风险。

Takeshi Tanoue等通过创新方法找到了一组细菌，它们能特异性地刺激抗肿瘤CD8+T细胞的增殖。这些菌株虽然提取自健康人，但大多数健康人其实体内并没有这类菌株，即使在这些菌株被发现的粪便样本中，其丰度也不高。

当用检查点抑制剂来“激活”免疫应答的时候，常常会导致炎症、自身免疫反应这样的不良事件，肠道组织尤其常见。这11种菌株与检查点抑制剂联用的时候，在诱导CD8+IFN-γ+T细胞的同时是否会加剧这些不良反应还未可知，可以确定的是，这些菌株在不与检查点抑制剂联合使用的时候，抑癌作用微乎其微。需要说明的是：小鼠在接种这些菌株之前要先用抗菌药物治疗，以帮助新的菌株在肠道定植、生长。这种方法将使患者置于感染风险中，比如艰难梭菌感染，这种致病菌只有在正常肠道菌群“丧失主权”的时候才会“举兵入侵”。

然而，尽管可能有风险，但还是有理由“谨慎”乐观的。研究人员发现：小鼠和猴子在11种细菌的治疗下，几乎没有出现结肠炎症。这些正常肠道微生物可能特异性地专门激活抗感染、抗肿瘤T细胞，而不会触发自身免疫反应。这些乐观的证据均表明：利用微生物来抗感染、抗癌又取得了新的进步。

参考文献：Nature 2019;565:573-574