你是不是这么用抗生素的：先大剂量、后减量，用几个疗程 | 反而容易催生耐药性

当细菌“遭遇”抗菌药物，为避免被杀灭，细菌会用到两种策略：耐受（tolerance）或者抗药（resistance），前者被动，而后者主动。这两种策略的机制完全不同：

抗药性的机制有很多：例如，细菌产生突变，使得抗生素结合靶点被改变——减少药物结合；或者使得外排泵的表达上调——增加药物外排。抗药性突变导致药物要想起效，就得达到更大的用量，最低抑菌浓度（MIC）值明显增高。MIC是指抑制微生物生长所需的最低药物浓度。

而另一种策略——耐受性，也能帮助细菌在暴露于抗菌药物的情况下得以存活，但其机制却完全不同于抗药：细菌处于休眠状态，不生长或只是缓慢生长，几乎停止了所有生命活动，此时抗菌药物靶点没有活性，药物尽管可以与相应靶点结合，但无法杀伤细菌。

由于“耐受”与“抗药”的机制不同，因此被认为是毫无关系的两种现象。然而，以色列耶路撒冷希伯来大学的Irit Levin-Reisman等刊登在《科学》杂志上的研究发现：耐受是抗药的“前奏”！

细菌通过基因突变或者获取外部的DNA来获得抗药性。所有抗药性机制归根结底都是阻止抗菌药物结合到细菌靶点上。

另一方面，细菌中有一个休眠亚群，也就是滞留菌（persisters），能耐受所有现有抗菌药物的攻击。很多慢性感染之所以迁延难愈，主要是由于滞留菌。

在以色列的这项研究中，Levin-Reisman等探讨了耐受和抗药间潜在的联系。研究人员往添加了大剂量氨苄西林的培养基中接种了大肠杆菌。在培养基上，大多数细菌开始生长，这部分细菌迅速被抗菌药物杀灭。少数存活下来的细菌在被研究人员洗脱下来后，被暴露于亚抑制剂量的氨苄西林中。在又经过数轮的氨苄西林“轰炸”后，抗药突变出现了。Levin-Reisman等的这项研究中，氨苄西林的用量为50μg/ml，相当于临床治疗剂量，在细菌生长过程中，氨苄西林维持在一定的残留水平。这实际上模仿了临床上抗菌药物应用的场景：先用大剂量，随后减量，应用数个疗程。这种条件下其实很容易筛选出耐受突变，能够在抗菌药物起始打击中存活下来，为随后抗药菌的出现和存活创造有利条件。

这项研究告诉我们，用药物清除耐受菌非常重要，要么研发新药、要么联合用药，以便阻止耐药菌的进化。另一方面，抗菌药物用量要保持在高水平，仅达到抑制细菌生长的药物浓度是不够的，要一直高于该浓度，以便打破耐受-抗药循环，阻止抗药菌的扩增。

从耐受到抗药，细菌一步步把“进化”这部大戏推向高潮。而每天，在地球上的每个角落，同样的戏码都在上演，不只局限于大肠杆菌、也不只局限于氨苄西林。

参考文献：

1. Science 2017;355:826-830

2. Science 2017;355:796