何首乌的药理作用及毒性的研究

来源：《药物与人》2019年1月   作者：姜晔泓[导读] 何首乌是我国的一种重要药材，主要用途为补益如补血、抗衰老、神经保护、肾保护等，在临床运用十分广泛。摘要：何首乌是我国的一种重要药材，主要用途为补益如补血、抗衰老、神经保护、肾保护等，在临床运用十分广泛。近年来，随着医药研究技术的不断发展，对于何首乌的药理作用及毒性均有了新的认识。本文就何首乌的主要有效成分进行介绍，对何首乌的药理作用进行阐述，并对现有的关于何首乌的毒性进行简要介绍，对临床何首乌的使用有一定的指导意义。关键词：何首乌；药理；毒理〖中图分类号〗R285〖文章编号〗1439-3768-（2019）-01-WJK何首乌为蓼科植物首乌的干燥块根，其有补益精血、乌须发、强筋骨、补肝肾的功效，《本草纲目》记述：“汉武时，有马肝石能乌人发。”因其悠久的使用历史及广泛的药理作用，使何首乌成为中成药或中药处方中常见的一味药材。随着现代中药研究的发展，对何首乌的研究也日益深入，其成分大致为蒽醌类等，其中二苯乙烯苷类和蒽醌类为目前研究最多的主要成分。为了正确认识何首乌、合理开发其功效，本文就何首乌及其有效成分、药理作用和毒理作用展开综述，为临床及实际生活中何首乌的合理应用提供一定的参考。1何首乌的有效成分何首乌作为传统中药材，成分复杂，因此在实际的研究中也较成分单一的化药更为困难，目前关于何首乌的研究主要从其含量最多的成分及经筛选研究的与其药理作用相关的成分进行研究，目前研究最多的主要为蒽醌类和二苯乙烯苷类。1.1蒽醌类蒽醌是蓼科植物所共有的特征成分，何首乌的蒽醌总含量大约占药物干重的1.1%[1]，可分为游离蒽醌和结合蒽醌，现今从何首乌中发现并分离出的蒽醌类化合物有大黄素甲醚、大黄酸、大黄酚、迷人醇等[2]，具有降胆固醇、降血糖的作用。1.2二苯乙烯苷类二苯乙烯苷类是具有多种药理作用的天然化学成分，也是何首乌的主要质控标准，含量可以达到2.6%左右，何首乌中2，3，5，4-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷，含量较高，可以作为其辨识成分，炮制后总含量有所降低，在研究中发现其有抗动脉粥样硬化，抗衰老的药理作用[3]。1.3黄酮类黄酮类普遍存在于自然界中，是以黄酮为母核而衍生的一类黄色色素，是具有2-苯基色原酮结构的化合物，何首乌里的黄酮类有3-O-没食子酰原矢车菊素等，能显著提高人类机体抗病力，改善人类机体免疫机能。1.4磷脂类磷脂类是组成生物膜的主要成分，是复合脂，分为甘油磷脂与鞘磷脂两大类，何首乌中磷脂类主要包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺等磷脂成分，黑豆制何首乌中磷脂类成分含量明显升高[4]，在实际研究中证明何首乌中的磷脂类成分在保护肝脏、预防阿尔兹海默症、防治胆结石等方面有明显的成效。1.5其他成分除外以上几种主成分外，何首乌中还含有包括白藜芦醇在内的芪类化合物，以及对羟基苯甲醛、儿茶素等众多成分，何首乌的炮制也会引起其成分的显著变化，经研究发现何首乌炮制后又可出现ω-羟基大黄素-8-甲醚等新成分[5]，儿茶素的含量也会随炮制时间而变化，不同的成分对何首乌的药理作用均有一定的贡献度。2何首乌的药理作用何首乌的主要活性部位在块根。根据炮制方式的不同，其药理作用有一定的差异，从中医的角度讲，生首乌有润肠通便、消痈解毒的功效，制首乌有补精血、乌须发、强筋骨的作用，在以化药为主的治疗方案的制定中，何首乌也常与其他药物配伍用于多种疾病的诊疗，现将临床研究中证实的何首乌的药理作用做如下简述:2.1抗衰老作用衰老是指机体器官功能逐渐降低衰竭的过程，是生命的必然规律，人衰老的过程中会伴随自由基代谢产物的积累和抗氧化能力的减弱，而何首乌则主要通过清除组织的超氧化物歧化酶含量而进一步提高组织中的过氧化脂含量而达到抗衰老的目的。在关于何首乌的炮制的研究中发现对何首乌蒸煮的时间也能影响药物的抗衰老特性，3h蒸制品首乌的抗二倍体细胞衰减率最显著，可显著提高细胞活性[6]。此外，何首乌中的二苯乙烯苷类可以调控重要抗衰老激素——Klotho蛋白，从而增加胶原蛋白含量，加强抗氧化能力，进而延长寿命。2.2增强记忆力何首乌能起到增加乙酰胆碱的含量并抑制谷氨酸的分解，减轻海马区细胞的凋亡，使记忆能力得到明显改善，关于小鼠的体内研究证明，小鼠自然衰老模型,通过给小鼠长期饮用不同浓度的何首乌小鼠到达Morris水迷宫平台时间显著缩短,错误次数明显降低；有研究对何首乌改善人类记忆力进行系统评价，根据药物药理作用的评价原则和评定标准,发现何首乌对改善青少年记忆力和抗疲劳作用较为明确，进一步证明了何首乌改善记忆的药理功效。.2.3治疗骨质疏松骨质疏松易造成脆性骨折，中医认为肾虚易导致骨质疏松，而何首乌则可补肝宜肾，可“长筋骨，益精气”可预防和治疗骨质疏松。研究发现何首乌的水提取物可明显增加骨质量和骨长度，可抑制骨质流失并增加骨碱性磷酸酶水平，从而治疗骨质疏松，增大骨密度。在临床药物的联用中，何首乌也作为改善骨质疏松的药物与其他抗骨质疏松药物联合使用来取得更好的治疗效果[7]。2.4乌须发《本草纲目》中记载何首乌可“乌髭发，为滋补良药。”；《苍天司命》中记载其可“添精种子，黑发悦颜。”中医认为，须发为血余，与精血同源，故与精血、肝肾息息相关。口服何首乌可参与毛发生长的几个调节因子：肝细胞生长因子等。为药物褪色的小鼠喂食何首乌和制何首乌，一段时间后何首乌组黑色素含量最高，而不喂食和制何首乌组则较少，表明何首乌可乌须发。究其主要原理可能是何首乌能够刺激黑色素细胞的增殖，激活细胞中酪氨酸酶的活性，并增加黑色素的合成量以达到乌发的作用。在小鼠细胞模型中证明以上作用存在剂量依赖性，即在在一定浓度范围内加药浓度对细胞增殖、酪氨酸酶的活性和基因表达呈剂量依赖性促进作用[8]。2.5抗动脉粥样硬化何首乌多糖可降低总胆固醇和三酰甘油，长期使用可显著降低体质量、脂肪质量并防止高血压、高脂血症等代谢紊乱的发生，黄酮和蒽醌类可作为脂肪抑制剂，对降低血脂、预防动脉粥样硬化有重要作用。研究证明何首乌可以提高载脂蛋白A1/B的比率，二者分别为高密度脂蛋白和低密度脂蛋白的载脂蛋白，何首乌通过上述作用可以进一步降低血中甘油三酯和总胆固醇的水平而达到抗动脉粥样硬化的作用[9]。3何首乌的毒性随着何首乌在临床的广泛使用，其毒副作用也逐渐被人们所重视。《本草汇言》中记载何首乌：“生用气寒，性敛，有毒；制熟气温，无毒。”根据炮制方式、给药剂量的不同，其毒性也有所差异。在中国古代对于何首乌的毒性及其与炮制方法的相关性就已经被注意到。一般来说，何首乌的毒性与给药剂量呈剂量依赖性，且生何首乌毒性大于制何首乌。临床的用药研究表明何首乌的毒性主要表现为对肝脏不同程度的损伤。现将临床研究中证实的何首乌的毒性做如下简述:3.1何首乌肝毒性何首乌可导致肝损害，主要表现为乏力、恶心、肝区疼痛等，甚至会引发严重肝毒性如肝衰竭等药物毒副作用。有学者推测用达到正常人用量50倍的何首乌给动物模型用药，动物出现AST等指标升高，发现用药剂量、用药时间与肝损伤呈正相关；停药一周后，动物样本的各项肝功能指标均能恢复正常。所以，临床推测长时间大量服用何首乌会造成肝损伤，肝损伤的程度与用药时间及剂量相关，而这种损伤在一定的范围内可以通过停药来恢复，对于更为严重的肝损伤建议对症用药，同时对于临床已有肝功能不良的患者，慎用何首乌。3.2毒性机制何首乌产生毒性主要有两方面原因：一方面是何首乌自身的各类化学成分及其在人体内代谢产生的成分所引起；另一方面是由患者本身的生理因素所导致。目前对何首乌毒性的研究主要为(1)何首乌中蒽醌类物质对肝脏有一定的毒性作用。（2）患者本身遗传性肝脏代谢功能缺陷，代谢酶不足导致药物堆积而出现肝损伤。(3)机体代谢产生某种肝毒性物质干扰肝细胞正常发挥功能，使其正常结构发生异常。4 总结与展望何首乌作为补益类中药，其具有多种药理作用，如抗衰老、乌须发、补血等，在临床医学中运用十分广泛。随研究的深入，逐渐发现何首乌有一定的肝毒性，炮制方法及时间均与肝毒性有关。此外由于何首乌的药效成分多样，其炮制工艺也有多种，所以对其药理作用及肝毒性的研究都存在很大的困难。故须进行全面系统深入的探索，建立健全何首乌医疗机制，减少因用药不规范引起的不良反应，更加安全、高效的用药。参考文献[1] 崔真真, 王海凌, 张冰等. 何首乌研究进展[J]. 辽宁中医药大学学报, 2019,21(01):172-174.[2] 高任龙, 王会肖, 李晓娜等. 何首乌的药理毒理研究进展[J]. 河北医药, 2015,37(02):269-271.[3] 林艳, 肖榕, 李春等. 生/制/发酵何首乌化学成分、药理作用及肝毒性研究进展[J]. 中药新药与临床药理, 2018,29(05):661-672.[4] 黄海芹. 中药何首乌炮制前后特征化学成分的分析[J]. 北方药学, 2018,15(11):193-194.[5] 方红玫, 朱延焱. 何首乌有效成分、毒性作用和相关研究进展[J]. 国际药学研究杂志, 2010,37(04):283-286.[6] 王万根, 张宁华, 徐巧红等. 何首乌高压蒸制法蒸制时间对何首乌抗衰老活性影响的研究[J]. 云南中医学院学报, 2013,36(02):1-4[7] 孔祥标, 李铭雄, 吴天然. 首乌益肾骨康丸对骨质疏松性骨折患者骨代谢标志物的影响[J]. 中医临床研究, 2016,8(02):23-25.[8] 许梦玲. 何首乌醇提液对小鼠黑素瘤细胞黑素生成影响及分子机理的研究[D]. 华中科技大学, 2008.[9] 李鸥. 中药配伍优化干预动脉粥样硬化易损斑块作用的研究[D]. 中国中医科学院, 2011.