【人物与科研】英国布里斯托大学Aggarwal教授课题组Nature：“双非”碳氢硼化新突破
导语
有机硼化合物不仅广泛存在于医药、农药化学品、多功能材料中，同时还可以作为重要的合成切块，进行多种化学转化。因此，将硼基引入有机分子一直是有机化学的研究热点。而C–H硼化反应作为最直接方法，可将普通烷烃原料直接合成高附加值的有机硼试剂而备受青睐。近期英国布里斯托大学Varinder K. Aggarwal教授课题组在此领域实现重要突破。他们利用自由基氢原子迁移（HAT）策略实现选择性精准控制，设计实现了第一例可见光诱导的非金属、非导向的“双非”惰性烷烃碳氢硼化反应。相关成果发表于近期的Nature期刊上（DOI: 10.1038/s41586-020-2831-6）。
Aggarwal课题组简介
Aggarwal课题组近年来主要从事有机硼化学方面的研究，主要在硼酸酯的不对称合成及其在方法学及全合成中的应用等方面做出了非常有特色的工作。如锂化-硼化反应，硼酸盐参与的无金属交叉偶联反应，Zweifel烯基化反应和Enantiospecific炔基化反应，前列腺素系列化合物全合成以及光氧化还原反应在硼化学中的应用等。相关合成方法在有机合成领域已得到广泛应用。课题组已经在国际知名学术期刊发表论文300余篇，其中近三分之一发表于JACS及Angew等国际顶级期刊上，此外还有4篇Nature及1篇Science。
课题组主页：
http://www.chm.bris.ac.uk/org/aggarwal/
Aggarwal教授简介
Aggarwal教授于1980年-1986年在剑桥大学完成本科到博士阶段的学业，获得有机化学博士学位。博士毕业后在哥伦比亚大学世界著名化学家Gilbert Stork教授课题组进行了两年的博士后研究。随后在英国巴斯大学（1988-1991）和谢菲尔德大学（1991-2000）进行独立研究，在2000年加入布里斯托大学担任化学教授至今，是英国皇家学会院士，并在2019年当选为布里斯托大学Alfred Capper Pass Professor ofChemistry。Aggarwal教授是世界著名硼化学合成大师。
前沿科研成果
“双非”碳氢硼化新突破
硼元素是人体的必须元素。有机硼化合物及其衍生物不仅广泛存在于硼替佐米（borterzomib）、克立硼罗（crisaborol）等众多已售或在研的药物分子和功能材料如OLED、光传感器等中，同时也是有机合成中非常重要的合成子，它可以通过简单的化学转化高效精准构建新的C–C键、C–N键、C–X键等，因此可作为合成平台进行多源性合成。基于有机硼化合物的重要合成应用价值，碳-硼键的构建一直都是有机化学的前沿研究领域。
碳氢键是有机分子中最基本、最常见的化学键。在有机分子中非反应性 C–H 键的位置上安装特定官能团一直是合成化学的长期目标和挑战，被称为有机合成的圣杯。其中，在没有金属催化和附近引导基团协助的情况下实现C–H键之间的反应可以说是最大的挑战。C(sp3)–H键的直接、选择性转化，特别是实现在位于分子末端的碳氢键中插入硼，一直是有机合成中的难题。这种方法的优势在于，一旦硼被成功插入，就可以很容易地进行多种化学官能团化修饰，具有重要的潜在合成化学价值。进一步，实现纯碳氢化合物、特别是未活化简单烷烃的选择性 C(sp3)–H官能团化对于烃类资源的优化利用具有战略性的意义，但目前尚无有效且经济、温和的方法。
相比较于sp2碳氢键，sp3碳氢键具有更高的键解离能和更低的酸性，因而活性更弱。另一方面，活化sp3碳氢键时，其区域选择性也难以控制。因此传统的烷烃 C(sp3)–H 硼化时常需要特殊的底物，比如具有活化的 C–H 位点或者具有特定的导向基团。此外，此类反应的反应条件通常非常苛刻，如需要特殊配体配位的金属催化剂、高温、极其过量的烷烃底物甚至烷烃直接作为溶剂，而且没有在潜在反应性官能团存在的情况下发生，这从很大程度上限制了此类反应的发展和规模化应用。因此，开发一种一步到位即无金属无导向基参与的、温和条件下且选择性高的 C(sp3)–H 键硼化方法，无疑会给部分药物分子的后期结构修饰带来巨大的便利。
近日，英国布里斯托大学硼化学大师Varinder K. Aggarwal教授课题组在非金属非导向碳氢硼化反应领域取得重要突破。其课题组博士后舒超博士和研究员AdamNoble博士成功发展了一种操作简单、无金属参与的策略，在温和条件下实现了首例可见光引发的非导向的惰性烷烃C–H硼化反应，并对反应的独特机理进行了初步探讨。其成果发表在Nature上（DOI: 10.1038/s41586-020-2831-6）。
图1. 碳氢硼化反应设计
（图片来源：Nature）
Aggarwal教授团队设想了一种利用自由基参与的氢迁移（HAT）策略，首先利用光催化产生杂原子自由基攫取烷烃中特定的氢原子，产生碳自由基，之后碳自由基与硼源发生反应形成新的碳-硼键（图1b）。作者首先进行了大量条件筛选，尝试了各种HAT试剂和硼源进行反应优化，最终发现N-(2,2,2-trifluoroethoxy)phthalimide（14）对于此反应是一个非常关键的试剂。他们发现在1当量N-(2,2,2-trifluoroethoxy)phthalimide和1 当量ClB(cat)作用下，以 CH3CN作为溶剂，在近紫外光（390 nm）照射下反应，能够以61%的收率得到硼化产物17（图1d）（邻苯二酚硼酸酯16不稳定被转化为更加稳定的频哪醇硼酸酯17）。
在优选的条件下，作者探索了这种硼化策略在一系列具有不同功能性的底物上的应用（图2）。首先，非官能化的环烷烃由于其低反应性而通常在金属催化的碳氢硼化反应中常用作溶剂而很难参与反应，但在此反应中非环烷烃和官能团化的环烷烃都可顺利地参与硼化反应得到相应的环烷基硼酸酯产物（17-22，23-25）。接下来，作者对常见链状烷烃也进行了考察，从图2中可以看出，各种非取代的全碳链状烷烃底物都可以较好地兼容此反应得到硼化产物（26-31），并且意外地都主要得到一级硼化产物。这与通过HAT裂解C–H键活化的常见选择性相反，因为此类反应选择性通常由C–H键的强度决定，所以亚甲基（BDE≈99 kcal/mol）会比甲基优先参与反应（BDE≈101 kcal/mol）。更有趣的是，2,2,4,4-四甲基戊烷（31）在此条件下也可以进行一级碳氢硼化，这也是首次报道非导向的叔丁基碳氢键硼化反应。另外，卤素、氨基、氰基等不同基团取代的链状烷烃同样也可以顺利参与反应给出相应的硼化产物，此时电子效应对烷烃硼化的区域选择性有较大的影响，在靠近吸电子基团且无空间位阻的亚甲基上未观察到硼化产物（33、36-39）。进一步，作者研究了同时具有C(sp3)–H键和无位阻的芳烃C(sp2)–H键的底物。文献中这类底物通常在铱催化下会得到芳烃C(sp2)–H键硼化副产物，但是在此反应中却具有很好的选择性，如异丙基苯（40）只得到了一级硼化产物，而没有观察到芳基C(sp2)–H键和更弱的苄基C–H键硼化产物。反应对于其他几种异丙基苯衍生物（41-42）也具有相似的选择性，特别是通常在金属催化条件下无法反应的叔丁基苯在此条件下也可以顺利得到硼化产物（43-44）。为了进一步表明该策略的普遍性和应用价值，作者还将此反应应用与更加复杂的烷烃底物（50-53），如布洛芬甲酯（50），半乳糖衍生物（51），和氨基酸衍生物（52，53）。
需要注意的是，作者指出在反应中尽管通常使用10当量的烷烃进行反应，但是一些反应还可以以>80％的收率回收过量的烷烃。并且在某些情况下，使用5或3当量烷烃底物也是可行的，收率并没有显著下降（17、29、30、32、36和53）。同时，作者还利用模型底物17举例说明如果使用20当量的烷烃则可以进一步提高硼化反应收率。在以往的报道中，烷烃碳氢硼化通常都需要大大过量的底物，甚至烷烃直接作为溶剂。直到最近，Hartwig教授才利用2-甲基菲罗啉连接的铱催化剂体系使烷烃作为限量试剂参与反应。
图2. 底物范围1
（图片来源：Nature）
含硅化合物在有机化学中具有重要应用，已广泛用于有机合成和材料科学中。金属铱催化的硅甲基C(sp3)–H键的硼化反应是合成硼基化硅烷化合物最方便直接的方法之一。但是该类方法通常需要使用贵金属铱和高温条件（>110 °C），并且在无位阻的芳烃C(sp2)–H键存在下，硅甲基无法选择性地进行硼化。作者随后尝试了此类底物对反应的影响，从图3中可以看出，该非金属催化光引发的烷烃硼化策略可以实现硅甲基C(sp3)–H键的高选择性精准硼化。不同取代的硅烷底物都可以较好地兼容此反应得到相应的硼基化硅烷产物。有趣的是，四乙基硅烷（70）优先在亚甲基（α）位置被硼化，这与铱催化的选择性形成对比，铱催化通常仅产生甲基（β）硼化的产物。
图3. 底物范围2
（图片来源：Nature）
最后研究人员在根据实验结果的基础上，通过大量控制实验和光谱数据，对反应的特殊选择性和可能的机理进行了初步探索（图4c, 4d）。他们提供的证据表明，这种独特选择性很可能主要是由于一个大位阻的含氯自由基物种76作为HAT试剂造成的，因为体积庞大的氯配合物76阻碍了二级碳氢建的反应，从而促进了极为困难的一级C–H硼化反应。
在此基础上，作者根据文献和机理实验提出了合理的催化循环。首先，近紫外光激发的物种73被B2(cat)2还原淬灭产生自由基阴离子物种74；然后74通过β-裂解得到三氟乙氧基自由基75和离子化合物4。接下来，三氟乙氧基自由基75与ClB(cat)反应得到关键的氯自由基或者氯自由基的配合物76，由于Cl自由基是重要的HAT试剂，它可通过氢原子转移体系攫取烷烃C(sp3)-H键上的H原子[BDE=99 kcal/mol]得到碳中心自由基77并生成盐酸[BDE=103 kcal/mol]和化合物78。烷基碳自由基77继续与B2(cat)2发生硼化反应得到中间体79，然后在氯离子的促进下发生B–B键断裂进而得到最终硼化产物和Cl稳定的硼自由基中间体80。最后，由于路易斯碱稳定的硼自由基80可作为强单电子还原剂，它可与化合物14通过单电子氧化还原再生Cl自由基物种76，从而完成催化循环（图4b）。
图4.机理研究
（图片来源：Nature）
总结：Aggarwal课题组发展的首例非金属非导向惰性烷烃碳氢硼化策略为碳硼键的构建提供了一个条件温和、操作简便的途径。该硼化反应的底物适用范围广，官能团兼容性强，还可以实现复杂分子的后期制备及官能团化，有望为工业界和学术界药物发现和开发提供新的合成手段。同时，文章作者也强调目前只是初步结果，未来仍然需要进一步的发展来提高反应收率和降低烷烃用量，但是此类“双非”即非金属非导向的惰性烷烃选择性硼化策略作为已有方法的重要补充，对碳氢硼化化学具有重要意义。英国女王大学的Cathleen教授评价此工作称赞研究者从独特的视角来探索烷烃碳氢硼化的挑战，该反应未来会非常有用。
该论文的第一作者：布里斯托大学博士后研究员舒超（博士毕业于厦门大学叶龙武教授课题组）。通讯作者：Varinder K. Aggarwal教授和Adam Noble研究员。