NCCN-遗传性/家族性结直肠癌高风险评估2017V3（翻译版Part1）
概述
结直肠癌是美国第四大常见肿瘤，也是美国第二大癌症死亡原因。2017年全美国预计有95,520例结肠癌和39,910例直肠癌的新发病例，同年估计有50,260例患者死于结直肠癌[1]。当然，重要的是结直肠癌的发病率由1976年的60.5/10万人群下降到2005年的40.4/10万人群[2]，至2011年，CDC 报道结直肠癌的发病率为40.0/10万人群[3]。此外，1990年至2007年结直肠癌的死亡率下降了近35%[4]，2012年的死亡率峰值更是下降近50%[5]。发病率和死亡率的降低可能部分得益于癌症预防、以及通过筛查提高的早期诊断及更好的治疗手段。
尽管整体上结直肠癌的发病率所有改善，但是SEER结直肠癌注册中心的一项回顾性研究表明50岁前患结直肠癌的患者比例在逐年增加[6]。作者预测截至2030年20-34岁发生结肠癌和直肠癌的患者比例将分别增加到90.0%和124.2%，但尚不清楚造成这种趋势的原因。
结直肠癌通常为散发型，但家族性肿瘤综合征也比较常见。结直肠癌的遗传易感性包括已经明确定义的遗传综合征，如Lynch综合征（又称遗传性非息肉病性结直肠癌，或HNPCC），家族性腺瘤性息肉病（FAP）及MutY-人类同源（MUTYH）相关性息肉病（MAP）。其他相关综合征还包括Muri-Torre综合征，Turcot（胶质瘤息肉病综合征），Gardner综合征，Cowden综合征（多发性错构瘤综合征），Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征，Peutz-Jegher（遗传性胃肠道息肉病伴黏膜皮肤色素沉着征），幼年性息肉病综合征和锯齿状息肉病综合征[7-9]。
NCCN遗传性/家族性结直肠癌高风险评估指南提供结直肠癌相关综合征高危患者的管理建议，包括Lynch综合征，FAP，MAP，遗传性胃肠道息肉病伴黏膜皮肤色素沉着征（PJS），幼年性息肉病综合征（JPS），锯齿状息肉病综合征（SPS）及与结直肠癌风险相关的其他高风险综合征（李法美尼综合征[LFS]和Cowden综合征/PTEN错构瘤综合征[PHTS]）。
文献检索标准和指南更新方法
更新该版本NCCN遗传性/家族性结直肠癌高风险评估指南之前，我们运用关键词：（Lynch综合征、遗传性非息肉性结直肠癌、MUTYH相关性息肉病、遗传性胃肠道息肉病伴黏膜皮肤色素沉着征、息肉性综合征、家族性结肠癌、家族性直肠癌、家族性结直肠癌和遗传性结直肠癌）对PubMed数据库进行电子检索，获取2015年10月28日至2016年10月10日期间该领域发表的结直肠癌高风险重要文献。选择PubMed数据库是因为它仍然是使用最广泛的医学文献资源，且仅检索了同行评议的生物医学文献[10]。
检索结果通过选择已发表的关于人类研究的英文文献来缩小范围。结果包含以下文章类型：临床试验II期、III期、IV期；指南；实践指南；随机对照试验；Meta分析；系统性综述和验证性研究。
PubMed检索出27个引文，并审查其潜在相关性。在讨论章节中（例如：电子出版物优先于印刷版，会议摘要）包含了专家组对于Pubmed关键文章及指南相关的其他来源文章中数据的讨论。缺乏高级别证据的建议是基于专家组对于低级别证据的审议和专家意见提出的。
关于NCCN指南发展和更新的完整细节可在NCCN网站上获得（www.NCCN.org）.
遗传性结直肠癌综合征评估（HRS-1）
结直肠癌的遗传易感性包括明确定义的遗传综合征，如Lynch综合征，FAP、MAP和其他相对少见的综合征。鉴别遗传性结直肠癌综合征个体的方法很多，NCCN推荐一种逐步鉴定的方法，首先如果个体或其家族中存在一个已知的遗传变异，建议对已确定的遗传性结直肠癌综合征开展进一步的评估和管理；其次，如果个人或家族中不存在已知的遗传变异，需确定个人病史是否满足以下任意一条：
＞10个腺瘤性息肉，或
≥2个错构瘤性息肉，或
≥5个靠近乙状结肠的锯齿状息肉，或
≥1个亲属患息肉病家族史
NCCN建议个体满足上述标准中的任意一条时需要进行详细的风险评估和潜在的遗传评估以排除息肉性综合征（HRS-2）。存在10个以上腺瘤可能与FAP，轻表型FAP（AFAP）或MAP相关；2个以上错构瘤性息肉可能与PJS、JPS或Cowden综合征/PHTS相关（参见NCCNGuidelines for Genetic/Familial High-Risk Assessment Breast and Ovarian）；5个以上锯齿状息肉可能与SPS相关。
第三，如果患者的个人病史不提示息肉综合征易感性，需要关注个人和家族病史中与Lynch综合征相关的癌症。Lynch综合征相关癌症包括：结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、输尿管癌、肾盂肾癌、脑瘤（通常是胶质瘤）、小肠癌及Muir-Torre综合征相关的皮脂腺瘤、皮脂腺癌和角化棘皮瘤。具有Lynch综合征相关癌种的个人病史或家族病史需要进一步评估以排除Lynch综合征（参见排除Lynch综合征的评估）。
个体不满足以上任意一条结直肠癌常见风险的标准，应遵循NCCN Guidelinesfor average risk colorectal cancer，除非存在其他可能表明遗传性肿瘤综合征风险的重要个人病史或家族史。可以通过但不限于先天性视网膜色素上皮肥大、骨瘤、多生牙、硬纤维瘤、乳头状甲状腺癌的筛状变体和肝母细胞瘤等个人病史来提示遗传风险增加。
评估排除Lynch综合征（HRS-3）
个体患有Lynch综合征相关癌种的个人病史或家族病史，专家组总结了可用于排除Lynch综合征诊断措施，如下：
家系中存在已知的Lynch综合征相关突变
个体50岁前诊断为结直肠癌或子宫内膜癌；
个体患结直肠癌或子宫内膜癌，同时或异时患其他Lynch综合征相关癌种；
个体患结直肠癌或子宫内膜癌，且≥1个一级亲属或二级亲属在50岁前确诊为患Lynch综合征相关癌种；
个体患结直肠癌或子宫内膜癌，且≥2个一级亲属或二级亲属患Lynch综合征相关癌种，无论年龄；
个体任意年龄患结直肠癌或子宫内膜癌，且存在错配修复（MMR）缺陷，如微卫星不稳定（MSI）或MMR蛋白表达缺失；
≥1个一级亲属50岁前确诊为结直肠癌或子宫内膜癌；
≥1个一级亲属患结直肠癌或子宫内膜癌，且同时或异时患其他Lynch综合征相关癌种；
≥2个一级亲属或二级亲属患Lynch综合征相关癌种，其中≥1人确诊年龄＜50岁；
≥3个一级亲属或二级亲属患Lynch综合征相关癌种，无论年龄；
个体患Lynch综合征相关癌种或未受累个体经现有预测模型（PREMM5[11]，MMRpro、MMRpredict）预测MMR基因突变风险≥5%。
所有结直肠癌和子宫内膜癌患者无论诊断年龄都应进行MMR缺陷性检测；但是，种系突变检测通常适用于诊断年龄早、阳性家族史及肿瘤组织检测到MSI或MMR蛋白表达缺失的患者。
文献：
1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. CancerStatistics, 2017. CA Cancer J Clin 2017; 67:7-30.
2. Cheng L, Eng C, Nieman LZ, et al. Trendsin colorectal cancer incidence by anatomic site and disease stage in the UnitedStates from 1976 to 2005. Am J Clin Oncol 2011;34:573-580.
3. Henley SJ, Singh SD, King J, et al.Invasive cancer incidence and survival--United States, 2011. MMWR Morb MortalWkly Rep 2015;64:237-242.
4. Siegel R, Ward E, Brawley O, Jemal A.Cancer statistics, 2011: the impact of eliminating socioeconomic and racialdisparities on premature cancer deaths. CA Cancer J Clin 2011;61:212-236.
5. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancerstatistics, 2016. CA Cancer J Clin 2016;66:7-30.
6. Bailey CE, Hu CY, You YN, et al.Increasing disparities in the agerelated incidences of colon and rectal cancersin the United States,1975-2010. JAMA Surg 2014:1-6.
7. Burt R, Neklason DW. Genetic testing forinherited colon cancer. Gastroenterology 2005;128:1696-1716.
8. Giardiello FM, Offerhaus JG. Phenotypeand cancer risk of various polyposis syndromes. Eur J Cancer1995;31A:1085-1087.
9. Hamilton SR, Liu B, Parsons RE, et al.The molecular basis of Turcot's syndrome. N Engl J Med 1995;332:839-847.
10. U.S. National Library of Medicine-KeyMEDLINE® Indicators. Accessed July24,2014.
11. Kastrinos F, Uno H, Ukaegbu C, et al.Development and Validation of the PREMM5 Model for Comprehensive RiskAssessment of Lynch Syndrome. J Clin Oncol 2017;35:2165-2172.