前沿 | 抗体偶联药物治疗“癌症之王”，动物实验取得积极结果

▎药明康德内容团队编辑

胰腺癌是最致命的癌症之一，也被称为“癌症之王”。胰腺癌早期症状隐匿，大多患者在首次发现时往往已经是晚期。胰腺癌难以用药物治疗，因为胰腺癌患病处血液供应有限，药物难以送到，此外，胰腺肿瘤细胞周围由间质细胞及其分泌的胞间基质构成的屏障也让药物难于触达肿瘤细胞。这些特点都让其诊疗充满挑战。

近日，来自波士顿儿童医院（Boston Children’s Hospital）的Marsha Moses博士团队联合开发了一种抗体偶联药物（ADC），通过与胰腺肿瘤细胞上的分子ICAM1结合，来递送可杀伤癌症细胞的化合物。研究结果显示，这款ADC药物在胰腺癌小鼠模型中使得肿瘤显著消退，并防止肿瘤细胞转移。这项研究结果发表于Advanced Science上。

首先，研究小组在对肿瘤表面几十种不同的蛋白质进行筛选后，选择ICAM1作为ADC的靶标。ICAM1（CD54）是免疫球蛋白超家族的一种跨膜糖蛋白，在多种类型的癌症（如胰腺癌、三阴性乳腺癌、黑色素瘤和甲状腺癌）中过度表达，通常与侵袭性表型和不良预后相关。选定靶点后，研究人员在正常胰腺细胞和胰腺肿瘤细胞系中测试了四种偶联不同细胞毒性药物的候选ADCs。结果显示，由ICAM1抗体与细胞毒性药物DM1（mertansine）偶联而成的ADC效果最佳。DM1已经在临床上被用于构建治疗HER2阳性乳腺癌的ADC。ICAM1-DM1抗体偶联药物也没有对正常胰腺细胞造成伤害。

▲ICAM1-DM1抗体偶联药物模型（图片来源：参考资料[1]）

紧接着，研究人员在小鼠模型中测试了四种不同的疗法，分别是：1）ICAM1-DM1抗体偶联药物；2）IgG-DM1抗体偶联药物（非ICAM1靶向抗体）；3）gemcitabine（用于胰腺癌的一线化疗药物；和4）一种假性治疗。与其它疗法相比，接受ICAM1-DM1抗体偶联药物的小鼠在14周的研究中肿瘤大小显著减小，即使这期间仅给药两次。该治疗还有效地抑制了癌细胞向肺、肝、脾等正常器官的转移。通过对实验动物体重和器官的病理学分析，未观察到ICAM1-DM1抗体偶联药物的毒副作用。

▲小鼠模型中，ICAM1-DM1抗体偶联药物显示出最佳效果（图片来源：参考资料[1]）

研究人员还设计了一款基于核磁共振成像（MRI）的分子肿瘤成像技术，来支持ICAM1-DM1抗体偶联药物疗法。该技术可以在不做侵入性活检的条件下，监测ICAM1蛋白是否出现在肿瘤细胞表面。以此来更好的监测治疗效果。

“我们方法的精确性既来自于特定的靶向性，也来自于用MRI监测该靶点的能力。”Moses博士在一份声明中说道。Moses博士团队还在开发其他靶向癌症药物，包括纳米脂质溶胶、脂质体和外泌体疗法等。

注：本文旨在介绍医药健康研究，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

参考资料：

[1] Jing Huang et al. （2020） A rationally designed ICAM1 antibody drug conjugate for pancreatic cancer. Advanced Science，https://doi.org/10.1002/advs.202002852

[2] Precision chemo-immunotherapy for pancreatic cancer? Antibody-drug conjugate targets and penetrates tumors; produces tumor regression in mice. Retrieved November 11, 2020. From https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-11/bch-pcf110520.php