T细胞过继疗法临床发展的20年变化

嵌合抗原受体和T细胞受体（CAR-T/TCR-T）细胞免疫疗法是利用T细胞的细胞毒性潜能以抗原特异性方式根除癌细胞的靶向细胞疗法。治疗方法首先对患者分离的T细胞进行基因修饰，以便在细胞表面表达所需的CAR或TCR，基因修饰的T细胞随后被注入患者体内，最终与癌抗原直接接触，从而杀死癌细胞。

在过去的20年里，CAR-T和TCR-T细胞疗法从概念性的验证试验到目前上千个注册的临床试验，经历了翻天覆地的变化。2017年，美国食品药物监督管理局（FDA）首次批准了两种CAR-T疗法，即tisagenlecleucel（Kymriah®）和Axicabatagene ciloleucel（Yescarta®），分别用于治疗急性淋巴细胞白血病和弥漫性大B细胞淋巴瘤。到目前为止，已有5种CAR-T疗法得到了批准。CAR-T/TCR-T疗法作为癌症治疗方面革命性的生物技术产品，展现出未来征服癌症的卓越潜力。

在近20年的时间里，在clinicaltrials上总共有上千个注册的临床试验，其中有627项处于活跃状态。在这些活跃的临床试验中，390项试验（40.7%）处于第1阶段，221项试验（23.1%）处于第1/2阶段或第2阶段，10项处于第2/3阶段或第3阶段。

从2007年开始，CAR-T/TCR-T细胞疗法的临床试验开始缓慢增长，从2013到2020年，细胞免疫疗法经历了跨越式的加速增长。

尽管所有疗法的启动试验数量都有所增加，但CAR-T试验数量的增长速度明显更快，从2013年到2020年底，CAR-T试验的启动年复合增长率为38.7%，而我其他疗法为25.6%。

除了CD19，CAR-T疗法临床上最常见的靶标还包括BCMA，CD22等，BCMA的试验从2016年的7项试验增加到2020年的85项，在治疗多发性骨髓瘤的试验中取得了令人鼓舞的结果。

在2015年之前，针对实体瘤的试验与针对血液肿瘤的试验几乎同步，但在2016-2020年，针对血液肿瘤的试验启动了479个（64%），而针对实体瘤的试验启动了265个。血液学试验启动总体增加的一个因素是中国发起的试验数量增加。

在2016-2020年，针对血液肿瘤启动的试验远远超过针对实体肿瘤的试验，大多数血液学试验（90%）是针对B细胞白血病和淋巴瘤的CAR-T或多发性骨髓瘤。其他血液肿瘤试验针对髓系白血病或T细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。虽然主要是CAR疗法，但也包括TCR疗法和其他相关疗法。

自2013年以来，招募不同实体瘤患者的CAR-T/TCR-T临床试验数量迅速增加。针对实体瘤的靶点包括60多种抗原或癌蛋白，最常见的靶向抗原是NY-ESO-1、间皮素、EGFRvIII、GD2、HER2和MUC1。最常见的靶向组织类型是脑和神经组织癌（52项）、肝癌（42项）、女性生殖系统癌（37项）和肺癌（31项）。

临床试验分析表明，过去20年里，CAR-T/TCR-T的细胞免疫疗法经历了飞跃式的发展。除了CD19以外，更多的靶点选择使CAR-T疗法更加多样化。一些新型的疗法也被开发出来，例如，一些临床试验使用同时靶向CD19和CD20或CD22的双特异性CAR-T细胞（NCT03271515，NCT03241940）；表达重组受体，如EGFRt，用于抗体介导的患者CAR-T细胞清除，或使用PD-1缺失的T细胞避免免疫抑制（NCT03085173，NCT03298828）。此外，联合使用抗CD19和抗BCMA CAR-T细胞，总体应答率高达95%，CAR-T/TCR-T的这些临床试验代表了未来细胞免疫疗法的趋势。

目前，CAR-T细胞疗法针对实体瘤还有很多障碍，但是随着越来越多的CAR-T/TCR-T产品开展临床试验，相信我们很快就可以看到CAR-T/TCR-T在实体瘤的突变进展。

参考文献：

1.Tracking the CAR-T Revolution: Analysis of Clinical Trials of CAR-T and TCR-T Therapies for the Treatment of Cancer (1997–2020). Healthcare (Basel). 2021 Aug; 9(8): 1062.