【有机】李朝军课题组Nat. Commun.：醇作为羰基替代物的格氏反应
格氏反应是化学合成中的一个重要转化，在过去的一个世纪里得到了不断的发展。它的重要性在于反应的多功能性和形成C-C键的能力。然而，这类反应具有不稳定、反应位点广泛需要危险氧化剂的参与及官能团耐受性差等限制。到目前为止，格氏反应通常仅限于早期的分子构建，而不能用于复杂分子或天然产物的直接后期修饰。醇常见于生物质和天然产物中，将醇直接转化为C-C键一直是合成化学家们追求的目标。这种转化对于含醇天然产物和药物的后期功能化是一个特别重要的工具。
最近，加拿大麦吉尔大学李朝军课题组报道了一种以Ru(II)催化醇原位脱氢得到的羰基与腙作为碳负离子类似物进行的独特的格氏反应。该反应条件温和，底物范围广泛，并且副产物只有N2和H2。相关成果发表在Nature Communications（DOI: 10.1038/s41467-020-19857-9）上（Fig. 2b）。
（图片来源：Nature Communication）
这一新型格氏反应的关键步骤是通过“脱氢”从醇中原位催化生成羰基。为了获得更温和的反应条件，作者的研究从寻找合适的氧化剂开始。研究结果表明，弱氧化剂在这种情况下是可以耐受的Ru(II)-双膦体系，虽然促进氧化的效果不显著（Table 1）。
（图片来源：Nature Communication）
在仔细分析Ru(II)-dcypf体系的实验结果后，作者将其低效率的主要原因归结为脱氢过程的低效动力学。作者对Noyori型反应进行广泛研究后发现，膦胺配体的混合物可以形成六元环过渡态，从而加速氢化和脱氢过程。此外，大多数报道的醇的无氧化剂脱氢反应都需要P-N型配体，于是作者研究了Ru(II)-双膦以外的其他催化体系（Table 2）。
（图片来源：Nature Communication）
得到优化的反应之后，作者进行了简单醇的底物范围研究（Fig. 3）。结果表明，线性脂肪醇均反应顺利。值得注意的是，含较长的脂肪链的的底物产率较低（3aa-3ac）。甲硫基（3ae）和-NBoc（3ah）取代的脂肪醇也兼容该反应，并以中等到较高的产率提供产物。杂环取代醇（3ad-3ai）也得到了类似的结果。含氟醇也以中等产率生成目标产物（3hj）。一个值得注意的发现是小分子的乙醇在温度升高的情况下也能参与C-C键的形成过程（3hk）。苯甲醇及其衍生物也是该反应的有效底物，但它们生成了更多的烯烃产物（3am-3ao）。除了α-环丁醇（3ap）外，α-取代醇（3ap-3ar）的使用抑制了该反应。可能的解释是高应变和小环丁基减少了金属中心周围的空间体积。为了更好地说明该反应在全合成和后期功能化方面的潜在应用，作者对某些含有敏感官能团的底物进行了研究。含酰胺和酯的底物具有良好的耐受性（3ax，3az），而含有更多活性官能团（如碳酸盐）的底物产率较低（3ay）。腈类和含硝基的底物不参与该反应，可能是由于它们的强配位或氧化作用能力。另外，作者注意到，仲醇底物需要较苛刻的反应条件，并且相应产物的产率相对较低。这一结果进一步证实了该反应具有显著的空间效应。为了克服这个挑战，作者把配体从PNP L3改为体积较小的L-Et。令人高兴的是，在Ru(II)-L-Et复合物（Ru-PNP-2）的催化下，除大空间位阻的3au之外，仲醇（3as-3hw）与伯醇反应效率相当。
接着，作者探索了腙底物的适用范围。首先对对位取代苯甲醛腙进行了研究，所有这些反应都以中等以上的产率得到所需的产品（3ba-3ea）。类似地，大多数邻位和间位取代苯甲醛腙反应进展顺利，并以中等产率得到目标产物。值得注意的是，某些在反应溶剂中溶解度较低的腙，如萘酰腙（3ha）、对苯甲醛腙（3ba）和对苄氧基苯甲醛腙（3da）仍能顺利地进行这种转化。脂肪族醛腙则反应活性小得多（3ks-3ls）。
（图片来源：Nature Communication）
为了进一步评估这种转化的应用潜力，作者研究了天然的复杂醇，如β-香茅醇和(−)-Nopol（5aa-5ab）（Fig. 4）,它们都以较高的产率提供了理想的格氏反应产物。更重要的是，这些天然产物中的π键在反应过程中不受影响。上述结果表明，利用烯烃天然醇构建C-C键具有重要的合成价值，可以实现醇在烯烃转化过程中的化学选择性格氏反应。
（图片来源：Nature Communication）
作者基于之前的文献报道和实验结果，提出了这种格氏反应的初步机理（Fig. 5）。Ru(II)催化剂首先与PNP钳形配体L3在碱的协助下配位形成高活性的方形平面配合物a。醇与配合物a相互作用，通过Noyori型六元环过渡态b进行β-氢消除，生成中间体c。密度泛函理论计算也支持这一过程。接下来，腙与钌中心配位，钌中心与氢化物相互作用后释放氢气。与此同时，1,2-加成过程通过Zimmerman-Traxler椅式过渡态d完成。最后，在C-C键形成和N2释放之后，催化剂再生并形成所需的产物并进行下一个催化循环。
（图片来源：Nature Communication）
小结：作者开发了Ru(II)-PNP催化的以醇为羰基替代物的新型格氏反应。该反应既利用了膦胺配体提供的动力学上有利的脱氢过程，又利用了Ru(II)催化腙与羰基加成反应的热力学驱动力。在这一新的格氏反应中，C-C键可由各种醇直接构建，并且该反应对敏感官能团具有耐受性。该研究进一步将格氏反应从分子的早期构建扩展到后期修饰。