AACR：确定了胰腺癌的候选治疗靶标
胰腺腺鳞癌（ASCP）是胰腺癌的一种亚型，与更常见的胰腺导管腺癌（PDAC）亚型相比，预后更差，转移潜力更大。
胰腺导管腺癌（PDAC）是最常见的胰腺癌形式，据美国癌症协会称，今年预计将杀死近57，600名美国人，使其成为该国与癌症相关死亡的第三大原因。在胰腺癌患者中，一小部分（少于4％）被诊断出患有ASCP，这是一种特别具有侵略性的胰腺癌。
2020年9月14日，梅奥诊所和转化基因组学研究所领导的一组研究人员在"Cancer Research"上发表了题为"Genomic and Epigenomic Landscaping Defines New Therapeutic Targets for Adenosquamous Carcinoma of the Pancreas"的研究论文，该研究提供了ASCP基因组和表观基因组格局的独特描述，并确定了这种恶性肿瘤的候选治疗靶标，可获得最初设计用于其他类型癌症的癌症抑制剂。
为了区分ASCP的基因组格局并确定该致死性癌症的可操作靶标，研究将DNA含量流式细胞仪应用于包括15个患者来源的异种移植物（PDX）在内的一系列15个肿瘤样品中。用全基因组拷贝数变异体（CNV），全外显子组测序和使用测序（ATAC-seq）分析进行转座酶可及染色质分析来询问这些样品中纯化的分类肿瘤部分，发现了多种针对ASCP基因组中染色质调节剂的体细胞基因组损伤，这些损伤叠加在了特征明确的基因组损伤上，包括TP53（87％）和KRAS（73％），MYC扩增（47％）和CDKN2A纯合缺失（40％）。
此外，使用流动排序的PDX模型比较了三个ASCP和三个PDAC基因组的ATAC-seq图谱，确定了具有ASCP基因组独特的可利用染色质的基因，包括所有三个ASCP中的赖氨酸甲基转移酶SMYD2和胰腺癌干细胞调节剂RORC，以及在单个ASCP中与两个基因中的局部CNV相关的FGFR1-ERLIN2融合蛋白。
最后，证明了泛FGFR抑制剂对源自FGFR1-ERLIN2的类器官的显着活性融合阳性ASCP PDX模型。
ASCP的罕见性，适用于高分辨率基因组分析的组织样品的稀缺性以及缺乏经过验证的临床前模型，限制了对这种特别致命的胰腺癌亚型的研究。ASCP目前没有有效的疗法，与PDAC不同，ASCP的定义是肿瘤中存在超过30％的鳞状上皮细胞。
ASCP在调节组织发育和生长的基因中具有新的“突变”（突变和缺失），叠加在典型PDAC的常见突变“景观”上，它会恢复为类似干细胞的状态，其中包括细胞类型和外观的变化以及激活ASCP侵略性的信号传导途径的激活。
虽然这种活化的侵袭性干细胞样状态对当前的胰腺癌疗法非常有抵抗力，但研究表明，ASCP可以被目前临床上用于其他癌症以及与非癌症相关的药物靶向条件。
该研究称，这些数据提供了对ASCP基因组和表观基因组格局的独特描述，并确定了该致命癌症的候选治疗靶标。
此外，该研究还说：“据我们所知，这是将DNA内容分类应用于ASCP的基因组分析的第一项研究”，该方法可从其他细胞和部分细胞中纯化癌症DNA，从而消除任何生物“噪声”，可能会影响分析的准确性。
结果表明，ASCP的基因组和表观基因组格局为靶向这种侵略性胰腺癌亚型提供了新的策略。基因组和表观基因组环境美化为胰腺腺鳞癌确定了新的治疗靶点，也为这项研究做出了贡献。
论文链接：
DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-20-0078