专家谈 胰高糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）应用
胰高糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂（GLP-1RA）有两种制剂：长效GLP-1RA和短效GLP-1RA。临床工作中，GLP-1RA应用越来越广泛，那么，如何根据患者的血糖异常特点、体重等个体化选择GLP-1RA？未来GLP-1RA的应用将会如何？带着这些问题，我们采访了北京大学第一医院高妍教授、中国医学科学院阜外心血管病医院李光伟教授以及第二军医大学附属长海医院邹大进教授。现将采访内容整理如下，希望对您的临床工作有所裨益。
血糖异常特点之于GLP-1RA选择
“ 对于糖化血红蛋白（HbA1c）水平升高，同时以空腹血糖升高为主的糖尿病患者，提倡应用长效制剂，同时胃肠道反应较重的患者也推荐使用长效制剂；而对于餐后血糖升高比较明显同时伴有血糖波动幅度较大的患者，则倾向于应用短效制剂，短效制剂的胃肠道副作用还有利于这部分患者控制食欲；但对于有胃轻瘫的患者则不能应用GLP-1RA。”
血糖控制方面，长、短效GLP-1RA有何差异？
我国目前常用的GLP-1RA包括两种，一种是长效的利拉鲁肽，另一种是短效的艾塞那肽，二者虽然都是通过GLP-1受体起作用，但利拉鲁肽的半衰期约13 h，达到稳态后可维持24 h，而艾塞那肽的半衰期仅2~4 h，需要分别在早餐后和晚餐后注射以保持血药浓度。
GLP-1RA不仅能够作用于胰岛β细胞，而且在高血糖时还能够作用于α细胞。无论是长效制剂还是短效制剂，二者对中枢的影响，如抑制食欲、增加饱足感的作用均相近。长效和短效GLP-1RA主要区别在于，①对胃排空的影响：长效制剂造成GLP-1长时间处于较高水平，易造成胃排空减慢的耐受，不利于降低餐后血糖，而短效制剂更能够延缓胃排空，有助于降低餐后血糖高峰；②对胰岛素的影响：长效制剂对胰岛素的刺激较短效制剂更加明显，利于控制空腹血糖；③对胰高血糖素的影响：短效制剂对胰高血糖素的抑制更加明显，利于餐后高血糖的控制。
综上所述，长效制剂更适合于控制空腹血糖，而短效制剂更适合于控制餐后血糖。
餐后血糖升高或血糖波动对糖尿病患者预后有何影响？
我国糖尿病流行病学调查显示，中国人餐后血糖高的比例较大，因此血糖波动幅度也较大，氧化应激反应更加明显，更易导致大血管并发症。因此，在治疗中要特别重视HbA1c的控制以及血糖波动的改善，以减少糖尿病患者心脑血管并发症。
对于血糖波动明显的患者，更倾向于选择短效制剂，但如果胃肠反应比较重也可以采用长效制剂。但短效制剂应用一段时间后，胃肠道反应也可以逐渐耐受，使用范围并不绝对。
体重之于GLP-1RA选择
“在长效和短效GLP-1RA的选择上存在多种影响因素，对于工作忙碌同时超重不是很明显的患者，可以选择长效制剂，一是使用方便，二是恶心呕吐等不良反应较少，有利于长期使用；而对于超重明显、食欲强烈，同时能够耐受恶心呕吐等不良反应的患者则推荐短效制剂，有助于减低体重，从而降低不良事件发生率。”
肥胖2型糖尿病患者的药物选择应注意什么？
我国2型糖尿病患者中超重和肥胖的比例都较过去有了明显的增加，其中超重人群约占55%，肥胖人群约占1/3。此类患者在治疗过程中要十分注意控制饮食、增加运动，减轻体重对于改善患者代谢异常具有十分重要的意义。因此在选择药物时也应选择不增加体重的药物，如二甲双胍、糖苷酶抑制剂以及二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂；或者有助于减轻体重的药物，如GLP-1RA。此外，GLP-1还具有调节血脂和保护胰岛β细胞的作用。正是由于其具有上述优点，国外相关指南推荐中已将GLP-1RA列为二甲双胍后的第二选择，尤其适合超重或肥胖患者。
GLP-1RA在治疗2型糖尿病患者中，对体重的影响如何？
正常生理情况下，GLP-1受体受到血糖浓度调节，餐后血糖升高时其浓度增加，血糖降低时其浓度亦随之降低。当患者接受长效GLP-1RA治疗后， GLP-1受体会长期维持在较高水平缺乏波动，而短效GLP-1RA则能够产生模仿生理状态下GLP-1受体浓度的波峰和波谷，而且GLP-1受体浓度峰值较长效制剂要更高，因此更有利减轻体重；同时，由于长效制剂可能会产生耐受，因此其减重效果可能无法长期维持，而短效制剂的减重效果不会随着用药时间的延长而下降。
长期体重控制对于2型糖尿病患者血糖管理及改善预后的重要性
2型糖尿病的长期体重管理能够减少胰岛β细胞引起的应激，缓解胰岛素抵抗，有利于长期维持血糖平稳，同时还能有利于控制血脂，改善患者的代谢情况。同时，长期控制体重还可降低心血管事件发生率、减轻膝关节压力，减少睡眠呼吸暂停综合征的发生，这些都有助于提高患者的预后。
GLP-1RA未来的应用空间
“对于GLP-1RA的应用还有更广泛的空间，值得进一步研究实践。”
GLP-1RA降低高血糖的特点?
GLP-1RA最突出的优点在于其能够在降血糖的同时减轻体重，从而有助于减轻胰岛素抵抗，保持血糖的长期稳定，进而减少心脑血管并发症甚至死亡的发生。GLP-1RA还有一个独特的优点就是仅血糖高的时候才刺激胰岛素分泌，当血糖水平降至正常后则不再刺激胰岛素分泌，即存在血糖依赖性，这使得该种药物的安全性大大提高，很少会产生低血糖的风险。第三，GLP-1RA还能够降低胰高血糖素的水平，发挥其胰岛素之外的作用，较单一刺激胰岛素分泌更有利于降低血糖水平。
正是由于GLP-1RA同时具有上述三种作用，因此在糖尿病的血糖控制和减少心血管风险两方面显示突出优势。
GLP-1RA分长效和短效，这两种药物的作用机制有何不同？
长效GLP-1RA能够有效降低糖尿病患者的血糖水平，同时也能够达到降体重的目的，但短效GLP-1RA降低体重的作用似乎更加明显，当然同时胃肠道反应可能更重，如恶心、呕吐等，轻度的胃肠道副作用有助于抑制食欲，但若反应过重则还是要选择长效制剂。
两种GLP-1RA临床作用的区别是否与作用机制有关？
长效、短效GLP-1RA的作用机制基本相同。但短效制剂的确对于胃排空延缓作用更为明显，能够减少肠道吸收，更有利于降低体重。
另外，由于半衰期不同，长效和短效GLP-1RA的血药浓度不同，长效制剂的血药浓度比较稳定，容易造成患者的耐受；而短效制剂则存在血药浓度波峰和波谷，有专家认为更有利于保持患者对药物的敏感性。
目前国际学术界对GLP-1RA有什么期待？
美国内分泌医师学会最新指南提出“三位一体”的原则，即控制血糖同时兼顾减少低血糖，以及避免体重增加以有利于降低心脑血管疾病发生率。
在这种原则下，有研究提出GLP-1RA与二甲双胍合用，一方面能够提高胰岛素敏感性，另一方面还能够改善胰岛α细胞和β细胞功能，再加上对食欲的抑制，更有利于综合控制，在保护胰岛功能方面预后更佳。还有研究提出长效胰岛素联合GLP-1RA，达到同时控制空腹血糖和餐后血糖的目的，还可以减少低血糖发生。
总之，GLP-1RA的出现符合现代医学对于糖尿病治疗药物的需求和期待。当然，GLP-1RA的应用可能还有更广阔的空间，譬如直接的心血管保护作用，值得进一步研究实践。